Transcript скачать
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ. ПОДГОТОВИЛ: СТУДЕНТ 5 КУРСА II МЕД. ФАКУЛЬТЕТА 201-Б ГРУППЫ 3 ДЕСЯТКА ФИРСОВ ПАВЕЛ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Митохондриальные заболевания — группа наследственных гетерогенных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках. МИТОХОНДРИИ Митохондрии — цитоплазматические органеллы, присутствующие во всех эукариотических клетках. В среднем в каждой клетке содержится около 100 митохондрий. Их число зависит от возраста клетки и типа ткани. Больше митохондрий содержат высокоэнергозависимые ткани: нервные клетки, скелетные мышцы, печень и сердце. Основная функция связана с окислением органических соединении и использованием освобождающейся при их распаде энергии для синтеза молекул АТФ МИТОХОНДРИИ Схема строения митохондрии. МИТОХОНДРИИ Электронномикроскопическая фотография, показывающая митохондрии млекопитающего в поперечном сечении ЭТИОЛОГИЯ Причина митохондриальных болезней лежит в мутациях митохондриальной ДНК, которые в большинстве случаев негативно влияют на биосинтез белков, задействованных в энергетическом метаболизме клетки. Митохондриальная ДНК подвержена большому риску развития мутация из-за ряда факторов: • Большое количество окислительно-восстановительные процессов избытком поставляющих свободные радикалы, повреждающих ДНК. с • Митохондриальная ДНК, в отличие от ядерной, не защищена белкамигистонами, а древние, доставшиеся от бактериеподобных предков, механизмы репарации её повреждений несовершенны. Поэтому в митохондриальной ДНК мутации накапливаются в 10-20 раз быстрее, чем в ядерной ДНК РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ • Изначально мутации мтДНК считались крайне редкими, однако исследование 3000 здоровых новорожденных на 10 наиболее известных патогенных мутаций, проведённое в 2008 году, выявило таковые у одного человека из 200 ОСОБЕННОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ 1. Материнский (митохондриальный) тип наследования яйцеклетка человека содержит сотни митохондрий, в то время как сперматозоид — только одну спирально закрученную митохондрию у основания жгутика. При оплодотворении мтДНК сперматозоида не попадает в яйцеклетку и плод наследует исключительно материнскую мтДНК. Именно поэтому все заболевания, связанные с мутациями в мтДНК, передаются по материнской линии — от матери к детям ОСОБЕННОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ ОСОБЕННОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ 2. Гетероплазмия и митотическая сегрегация Мутации мтДНК обычно поражают некоторые, но не все копии мтДНК в клетке или ткани, создавая смесь нормальных и мутантных копий мтДНК (гетероплазмия). В процессе клеточного деления молекулы мтДНК случайным образом распределяются по дочерним клеткам, поэтому возможна сегрегация как в пользу мутантных, так и нормальных мтДНК. Этот феномен, называемый митотической сегрегацией, объясняет, почему у некоторых пациентов с митохондриальной заболеваниями с возрастом меняется клинический фенотип — может наблюдаться как ухудшение состояния пациента, так и улучшение некоторых клинических симптомов. ОСОБЕННОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ 3.Пороговый Эффект - Установлено, что мутации мтДНК не представляют опасности, пока пропорция мутантных молекул не достигнет определенного уровня (пороговый эффект). Этот порог для тканей организма различен и зависит от их энергетических потребностей. Однако рано или поздно наступает момент, когда дефектные формы накапливаются в количестве, достаточном для проявления патологических признаков. ОСОБЕННОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ Дебютировать заболевания этой группы могут в любом возрасте — от первых дней жизни до глубокой старости — и манифестировать нарушениями функций практически любой системы органов . Раннее начало заболевания приводит к более тяжелому течению и неутешительному прогнозу. КЛАССИФИКАЦИЯ 1.Болезни, обусловленные дефектами мтДНК: а) точечными мутациями б) делециями в) изолированными дупликациями или в сочетании с делениями 2. Болезни, обусловленные дефектами ядерной ДНК: а) мутациями, нарушающими работу электрон-транспортной цепи митохондрий; б) мутациями, нарушающими окислительное фосфорилирование; в) мутациями, вызывающими дефекты ферментов цикла Кребса; г) мутациями, нарушающими утилизацию субстратов; д) мутациями, нарушающими транспорт субстратов. 3. Болезни, обусловленные дефектами мтДНК, которые вызваны нарушением ядерной ДНК. а) тканеспецифическими делециями или дупликациями мтДНК; б) истощением (деплецией) мтДНК. КЛАССИФИКАЦИЯ • Точковые мутации мтДНК и крупные перестройки в большей степени характерны для взрослых пациентов и детей в возрасте старше 4 лет. Младенческие и ранние детские формы митохондриальных заболеваний в основном обусловлены мутациями в ядерных генах и имеют аутосомно-рецессивное или Х-сцепленное наследование. В раннем возрасте дебютируют синдром Ли, младенческая фатальная энцефаломиопатия, синдром NARP, синдром Альперса, митохондриальная гепатоэнцефалопатия и синдром Пирсона. К заболеваниям раннего детского возраста (манифестация в возрасте 4 лет и старше) относят синдром Кирнса-Сейра, синдром MELAS и MERRF. Перечисленные заболевания могут манифестировать и в более старшем возрасте (около 20-40 лет). В этом же возрасте манифестируют признаки атрофии зрительных нервов Лебера и хронической прогрессирующей офтальмоплегии. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ • Относительная потребность тканей в энергии окислительного фосфорилирования различна и убывает в ряду ЦНС → скелетные мышцы → сердечная мышца → почки → печень → костный мозг → эндокринные железы. Именно поэтому чаще всего при митохондриальных болезнях обнаруживают поражение мышечной, нервной и эндокринной систем КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ К распространенным симптомам, которые возникают у большинства пациентов , относят: • мышечную слабость; • мышечную гипотрофию (атрофию); • миопатию лицевой мускулатуры; • офтальмоплегию; • полуптоз (птоз); • задержку (регресс моторного развития); • атаксию; • бульбарный синдром; • пирамидные симптомы; • экстрапирамидные нарушения; • нарушения сердечного ритма; • снижение остроты зрения • нейросенсорную тугоухость; • изменение толерантности к глюкозе; • лактат-ацидоз. ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ МУТАЦИЯМИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ГЕНОВ LH0N (атрофия зрительных нервов Лебера) - Возраст начала — от 15 до 50 лет. Острая или подострая безболезненная потеря зрения, вызванная билатеральной атрофией зрительного нерва. В некоторых родословных атрофия зрительных нервов сочетается с симптомами, присущими митохондриальным болезням (дистония, сахарный диабет) ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ МУТАЦИЯМИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ГЕНОВ • MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные состояния) - Возраст начала — от 4 до 40 лет. Мигрень, инсультоподобные состояния, которые сопровождаются гемипарезами и гемианопсией, атаксией, эпилептические приступы, птоз, офтальмоплегия, мышечная слабость, эндокринные нарушения Двусторонняя кальцификация базальных ганглий, легкая атрофия мозжечка, ишемические изменения, ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ МУТАЦИЯМИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ГЕНОВ • MERRF (миоклонус- эпилепсия, присутствие рваных красных волокон в мышечном биоптате) - Возраст начала — от 4 до 40 лет. Основные симптомы: парциальные или генерализованные тонико-клонические судороги, миоклонус-эпилепсия, атаксия, миопатия, нейросенсорная тугоухость, периферическая полинейропатия, деменция, атрофия зрительных нервов Рваные (шероховатые) красные мышечные волокна ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ МУТАЦИЯМИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ГЕНОВ • Синдром Пирсона - Возраст начала — неонатальный, младенчество. Характеризуется анемией, тромбоцитопенией. лактат-ацидозом и гепатомегалией. Неврологические симптомы (у 30% пациентов): гипотония, задержка психомоторного развития, атаксия, тремор. Течение заболеваиия стремительное; 80% пациентов умирают до достижения возраста 3 лет. • Во всём мире отмечено чуть меньше 100 случаев. ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ МУТАЦИЯМИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ГЕНОВ • Синдром Кернса- Сейра - Возраст начала : от 5 до 20 лет. Основные симптомы: офтальмоплегия, пигментная дегенерация сетчатки, предсердно-желудочковая блокада, мозжечковые симптомы (атаксия, дизартрия). К основным симптомам могут присоединяться деменция, нейросенсорная тугоухость, эндокринопатии Общий вид больного В., 14 лет с синдромом Кернса-Сейра. ДИАГНОСТИКА Схема обследования детей с подозрением на митохондриальную болезнь включает: • генеалогический анализ с изучением родословной; • оценку физического развития; • анализ психоречевого и моторного развития; • исследование состояния внутренних органов (включая кардиологическое обследование и др.); • оценку неврологического статуса с использованием данных электроэнцефалографии, эхоэнцефалоскопии и электронейромиографии • офтальмологическое обследование и другое ДИАГНОСТИКА ДИАГНОСТИКА 1.Биохимические маркеры митохондриальных заболеваний • Любые расстройства дыхательной цепи заметно изменяют окислительновосстановительный баланс в цитоплазме, нарушая функционирование цикла Кребса вследствие избытка НАДН по отношениею к НАД+ и приводя к вторичному увеличению концентрации лактата, увеличению молярного соотношения лактат/ пируват и концентрации кетоновых тел в крови. Концентрация молочной кислоты в сыворотке крови в норме 0,4— 1,4 ммоль/л, соотношение лактат/пируват 10:1, ДИАГНОСТИКА 2.Морфологические маркеры митохондриальных заболеваний • Обнаружение на препаратах мышечной ткани так называемых рваных красных волокон, которые представлены скоплениями аномальных митохондрий под сарколеммой. Тяжесть патологических изменений мышц зависит от относительного содержания этих волокон. Их присутствие в мышечном биоптате больного с миопатией служит показателем митохондриальной этиологии заболевания, но рваные красные волокна не считают высокоспецифичным признаком, и при некоторых формах и стадиях болезни они могут отсутствовать. ДИАГНОСТИКА 3.Измерение активности ферментов дыхательной цени • Снижение активности ферментов обнаруживают не у всех пациентов, но в тех случаях, когда оно присутствует, его считают основанием для установления диагноза. Резкое снижение активности одного из комплексов чаще всего возникает при мутациях ядерного генома. ДИАГНОСТИКА 4.ДНК диагностика митохондриальных заболеваний • Больным с хорошо известными митохондриальными синдромами, такими как MELAS. MERRF, LHON, NARP, проводят тесты на типичные для каждого их нарушения точковые мутации мтДНК. Пациентам с подозрением на синдром Кирнса-Сейра необходимо исключить крупные делеции мтДНК,. Кроме частых мажорных мутаций, описано множество более редких, и в некоторых случаях для подтверждения диагноза требуется полный анализ последовательности мтДНК. Так, по данным на 2010 г., в Международной базе по мутациям мтДНК описано около 200 точковых мутаций и примерно столько же крупных перестроек). ДИАГНОСТИКА • Эффективная диагностика митохондриальных болезней требует мультидисциплинарного подхода. За рубежом лаборатории ДНКдиагностики митохондриальных заболеваний находятся в центрах по изучению этих заболеваний, которые созданы на базе детских и взрослых многопрофильных клиник. Такие лаборатории должны проводить не только весь комплекс рутинных подтверждающих тестов, но и иметь возможность выполнять более углубленные исследования, необходимые для отягощенной семьи. ЛЕЧЕНИЕ • В настоящее время эффективные методы патогенетического лечения митоходриальных болезней не описаны. Как правило, проводят симптоматическое и антиоксидантное лечение. Пациентам назначают препараты, активирующие транспорт митохондриальных субстратов и ослабляющие лактат-ацидоз. ЛЕЧЕНИЕ ЛЕЧЕНИЕ Ряд лекарственных средств оказывает влияние на дыхательную цепь митохондрий и не рекомендован при митохондриальных болезнях, прежде всего это лекарственные препараты на основе вальпроевой кислоты, а также глюкокортикостероиды, антибиотики тетрациклинового и аминогликозидного ряда, антиретровирусные препараты. Благодарю за внимание СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ • 1. Наследственные болезни. Национальное руководство. Редакторы: Николай Бочков, Евгений Гинтер, Валерий Пузырев (с.499 - 510) • 2. Медична генетика - Гречаніна О.Я (с.38-68) • 3. Медицинская генетика (Е. К. Гинтер) (с.126-131) • 4. Журнал «НАМН» Украины 2012 т.18 №1 (с. 55 - 67) • 5. Сайты • http://ru.wikipedia.org/wiki/Митохондрия • http://ru.wikipedia.org/wiki/Митохондриальные_заболевания • http://ru.wikipedia.org/wiki/Синдром_MELAS • http://ru.wikipedia.org/wiki/Синдром_MERRF • http://www.dnalab.ru/diseases-diagnostics/leber-optic-atrophy • http://vocabulary.ru/dictionary/891/word/kernsa-seira-sindrom • http://nature.web.ru/db/msg.html?mid=1176920&uri=index2.html