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보조적 치료 서울대학교병원 약제부 강래영 Rph, BCOP 2015년 10월 약물치료학 I. 호중구 감소성 발열 암환자에서 감염과 그로 인한 합병증은 주된 사망 원인 중 하나 항암화학요법으로 인한 호중구감소증(neutropenia)이 있는 성인 암환자에서 감염 의 예방, 진단 및 감염과 그 합병증 치료를 위한 약물요법 ‘ 국내자료를 근거로 한 호중구감소성 발열 환자의 경험적 치료 지침’ 역학 • 항암화학요법으로 인한 호중구감소증이 있는 경우, 고형암 환자의 10-50%, 혈액 암 환자의 80% 이상에서 호중구감소성 발열을 경험 • 호중구 감소증이 있는 암환자에서 발열이 발생한 경우, 30-40%는 미생물학적으 로 확인된 감염 (microbiologically documented infection, MDI)에 의한 것으로, 그 중 반 정도는 세균혈증(bacteremia)이 원인임 • 그 외 30-40%는 임상적으로 확인된 감염 (clinically documented infection, CDI) 이며, 흔한 발생부위는 위장관, 폐, 피부 등 • 나머지 약 30%는 감염의 징후로서 발열만을 보임 • 호중구 수가 100/mm3 미만으로 감소하는 중증의 호중구감소증이 있는 경우 감 염발생과 사망의 위험도가 특히 높다 병태생리 • 호중구 : 세균이나 바이러스 같은 미생물이 외부에서 인체에 침입할 경우 방어작 용을 하는 선천성 면역(innate immunity)에서 매우 중요한 요소 • 특히 호중구감소증 환자는 염증반응을 나타내는데 필요한 백혈구가 부족하기 때 문에 정상 백혈구 수를 가진 환자들에게서 흔히 나타나는 염증 소견이 발열 이외 에는 잘 나타나지 않는 경우가 많음 • 일부 치료약제는 세포면역과 체액면역의 기능저하를 유도 - Corticosteroid : T lymphocyte와 macrophage에 작용하여 세포면역 저하 유발 • 피부, 점막 등 신체장벽의 손상 병인 • 국내 : 그람음성균 > 그람양성균, 최근 국내도 중심정맥 카테터 삽입술 등 침습적 시술의 증가, 강력한 항암제에 의한 구내염 빈도 증가, 예방적 항균요법 등에 의해 그람양성균의 비중이 증가하고 있음 • 그람양성균 : Streptococcus, coagulase-negative staphylococcus, Staphylococcus aureus, Enterococcus, Methacillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA) • 그람음성균 : Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia • 혐기성균 : Enterobacter, Serratia, Citrobacter • Candidemia, aspergillosis : 7일 이상 광범위 항생제를 투여 받았으나 증상의 호전 이 없는 호중구감소성 발열 환자의 약 1/3에서 전신적 진균 감염이 보고됨, 사망률 이 약 35-50%, 동종조혈모세포 이삭을 받은 환자에서는 약 80%의 사망률 • Herpes simplex virus (HSV), Pneumocystis jiroveci, toxoplasma gondii 임상증상 • 호중구 감소증 : 절대호중구수(absolute neutrophil count, ANC) 500/mm3 미만 or 1,000/mm3 미만이면서 2-3일 내에 500/mm3 미만으로 감소할 것이 예상되는 경 우 • 발열 : 고막 체온계 측정시 38.0℃ 이상 or 액와 체온계로 측정시 37.5 ℃ 이상 진단 • 감염의 원인이 되는 부위의 신체 검진: 구강점막, 부비동, 귀, 흉부, 복부, 피부, 손 톱 주위, 사타구니, 항문 주위, 질 주위, 혈관카테터 삽입 부위, 골수 생검 부위 등 • 미생물 배양검사 : 항생제 투여 전!!!! 최소 2쌍 실시 • 혈액검사 : complete blood cell count, differential blood count, blood urea nitrogen, creatinine, electrolytes, total bilirubin, liver function test 등 • 감염 증상 및 징후가 있을 경우 그에 따른 적절한 검사 • 동반 약제에 의한 약열, 수혈 및 백혈구 촉진인자 사용에 의한 발열 등 비감염성 원인으로 인한 발열을 감별해야 함. 예방적 항생제의 사용 감염발생 위험도 저위험군 : 7일 미만의 호중구 감소기간 예상 (대부분의 고형암) • 예방적 항균제, 항진균제의 사용 권고하지 않음 중등도 위험군 : 7-10일의 호중구 감소기간 예상 (동종조혈모세포이식, 림프종, 다 발성 골수종, 만성림프구성 백혈병, fludarabine이나 clofarabine 사용) 고위험군 : 10일 이상의 호중구 감소기간 예상 (동종조혈모세포이식, 급성 백혈병 으로 관해 또는 공고요법, alemtuzumab 사용) 예방적 항균제 : Levofloxacin 500mg PO qd or Ciprofloxacin 500mg PO bid 예방적 항진균제 (장기간의 호중구 감소증 예상) - Posaconazole 200mg PO tid or Itraconazole 2.5mg/kg PO bid (soln) - Fluconazole 50-400mg PO/IV qd - Amphotericin B 0.2mg/kg/day IV (or 0.5mg/kg 주3회) or Liposomal amphotericin B 50mg IV q48hr 예방적 항진균제 (조혈모세포이식) - Posaconazole 200mg PO tid or Fluconazole 400mg PO/IV qd or Micafungin 50mg IV qd or Itraconazole 200mg IV 후 200mg PO (soln) (HSV 혈청검사 양성인 고위험군 환자) 예방적 항바이러스제 - Acyclovir 400mg PO tid-qid or 250mg/m2 IV q12hr - Valacyclovir 500mg PO bid-tid Pneumocystis Pneumonia (PCP) : 동종조혈모세포이식 받은 경우 sulfamethoxazole-trimetoprim 160/800mg 격일(주3회) 복용으로 예방 초기 항균요법 • 열이 발생한 모든 호중구감소증 환자는 발열 즉시 경험적 항균제 투여 • 심각한 감염 합병증에 이환될 가능성을 판단 : MASCC or NCCN • 저위험군 환자에서 초기 단일 주사항균제의 선택은 Pseudomonas에 대한 항균력이 고려되어 야 함. • Carbapenem계 항균제는 광범위한 항균력을 가지나, 내성균 발생 위험성을 고려하여 많은 기 관에서는 필요한 경우에 한해서 사용을 고려한다. • Aminoglycoside는 신독성과 이독성을 유발할 수 있으므로 주의 (특히 신독성 약제 병용시!) : 최근 1일 1회 요법이 다회요법과 비교하여 동등한 효과를 지니며 신독성도 덜한 것으로 보고 하고 있으므로 고려해 볼 수 있다. • 초기 발열에는 MRSA같은 내성균의 빈도가 낮으므로 내성균 출현등을 우려하여 초기 항균요 법에 glycopeptide (vancomycin)은 포함하지 않는 것이 권장됨. • 초기 항균제를 사용한 후 3-5일이 경과하였으나 발열이 지속되는 경우 비세균성 감염, 항생제 내성, 부적절한 약물 용량 및 기타 원인으로 인한 발열 등을 재평가 • 환자 상태가 불안정하다면 항균제를 추가하거나 변경하여 항균 범위를 넓힌다. • 경험적 항진균제의 투여 고려 II. 항암제 유발 구역구토 항암치료를 받는 암환자에를 가장 흔히 괴롭히는 증상 환자의 영양 및 수분섭취를 제한하고 일상생활을 방해하며 삶의 질을 손상시켜 암 치료 자체에도 영향을 미칠 수 있음 항구토제의 정확한 사용은 70-80%의 환자에서 항암제 유발 구역구토를 예방 역학 • 투여된 항암제의 종류와 용량, 투여 일정과 경로 및 환자 개개인의 특성 여러 요 인에 의해 복합적인 영향을 받음 • 적절한 항구토 예방요법을 시행한 후에도 급성 구역 35%, 구토 13%에서 호소 병태생리 • 중추 및 말초신경계의 수용체와 신경전달 물질 간의 복잡한 상호작용으로 발생 • 항암제는 주로 chemoreceptor trigger zone (CTZ)을 통해 구토 유발 • 상부 위장관 점막에 존재하는 enterochromaffin cell이 항암제에 의해 자극을 받 게 되면 serotonin을 분비하여 구토를 유발. • Serotonin receptor, dopamin receptor, corticosteroid, acytylcholine, histamine, cannabinoid, opiate receptor, neurokinin-1 (NK-1) receptor 가 관여 병인 • 항암제의 구토유발 수준 (4단계) • 이전 항암화학요법시 구역구토 발생경험 • 음주력, 나이, 성별, 위장관 상태 • 감염, 전해질이상, 위장관 폐쇄, 변비, 암의 전이, 기타 약물 항암제의 구토유발수준 고위험군 (>90%) AC combination (doxorubicin or epirubicin with cyclophosphamide) Carmustine >250mg/m2 Cisplatin ≥50mg/m2 Cyclophosphamide >1,500 mg/m2 Dacarbazine Mechlorethamine Streptozotocin 중등도위험군 (30-90%) Aldesleukin(IL-2) > 12-15million units/m2 Arsenic trioxide, Azacitidine Bendamustine, Busulfan Carboplatin, Clofarabine Cytarabine > 200mg/m2 Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin Idarubicin Ifosfamide Irinotecan Melphalan Methotrexate 250~1000mg/m2 Oxaliplatin Procarbazine Temozolomide 항암제의 구토유발수준 저위험군 (10-30%) Capecitabine Docetaxel Erlotinib Etoposide 5-Fluorouracil Gemcitabine Lapatinib Mitomycin Mitoxantrone Paclitaxel Pemetrexed Sorafenib Sunitinib Topotecan 최소위험군 (<10%) Asparaginase Bevacizumab Bleomycin Bortezomib Cetuximab Cladribine Decitabine Fludarabine Panitumumab Pegasparaginase Rituximab Temsirolimus Trastuzumab Vinblastine Vincristine Vinorelbine 진단 • 급성 (acute) : 항암제 주입 수분 내지 수시간 후 발생, 5~6시간째 최고조에 달하 며 24시간 이내에 소멸 • 지연성 (delayed) : 24시간 이후 발생 - Cisplatin, carboplatin, cyclophosphamide, doxorubicin • 예기성 (anticipatory) : 항암제 투여 전 발생 - 신경수용기의 자극기전과 관련 없음. - 지연성 구역구토가 잘 조절되지 않는 경우 예기성 구역구토로 발전할 가능성이 높으므로 항암치료 첫 주기에 적절한 예방과 관리가 중요함. • 돌발성 (breakthrough) : 적절한 항구토 요법에도 불구하고 항암제 투여 당일 발 생 → 구제요법 (rescue therapy) 시행이 필요 • 불응성 (reftractory) 치료 목표 : 예방 ! 비약물요법 : 이완요법, 생체자기제어요법, 자기최면요법, 상상요법, 침술, 지압 등 약물요법 (건강보험심사평가원 권고) Emetic Risk Prophylaxis of Acute Phase of CINV Prophylaxis of Delayed Phase of CINV 고위험군 Aprepitant 125 mg PO + Dexamethasone 12 mg PO or IV + 5-HT 3 receptor antagonists Aprepitant 80 mg PO days 2 and 3 + Dexamethasone 8 mg PO days 2–4 (One Dose Administered Prior to Chemotherapy) or Fosaprepitant 150 mg IV + Dexamethasone 12 mg PO or IV + 5-HT 3 receptor antagonists Dexamethasone 8 mg PO days 2–4 중등도 위험군 5-HT 3 receptor antagonists 5-HT3-RA or Metoclopramide or Aprepitant 125 mg PO + Dexamethasone 12 mg PO or IV + 5-HT 3 receptor antagonists (PO) Aprepitant 80 mg PO days 2 and 3 저위험군 Dexamethasone 8–12 mg PO or IV None 최소위험군 None • 돌발성 구역구토 : dexamethasone, haloperidol, lorazepam, olanzapine Metoclopramide : dopamine 수용체 길항, 장관내 말초 serotonine 수용체 차 단, 위장관 운동성 증가 ☞ 부작용! 진전, 설사, prolactin 농도 상승으로 인한 발기부전, 추체외로 반응(extrapyramidal syndrome) • 예기성 구역구토 : alprazolam, lorazepam III. 암성통증 암환자의 통증은 가장 흔하며 고통스러운 증상 중 하나 일상생활을 방해하고 환자 삶의 질을 크게 손상시킴은 물론 암 치료에도 영향을 미 칠수 있음 암성통증의 약 80-90%는 약물요법으로 조절이 가능 역학 • 국내연구에서 암성통증의 유병률은 약 52~80% • 그 중 50~60% 이상은 통증 관리가 적절하지 못하다 • 국외연구에서도 통증 유병률은 약 70%, 조절률은 54%로 유사 병인 (암환자에서의 통증의 원인) • 암세포의 침윤과 같이 암과 직접적으로 관련된 통증 (65%) • 수술, 약물 및 방사선 치료 등으로 인한 신경, 근육 세포의 손상으로 인한 통증 (25%) • 암과 관련되지 않은 다른 질환에 의한 통증 (10%) 병태생리 • 기계적 자극과 화학적 자극에 의한 말 초에서의 통각수용기(nocicepior)와 기 계적자극 수용기(mechanoreceptors)의 활성화와 감작으로 암성 통증이 유발 • 손상된 조직이나 혈소판, 비만세포들은 bradykinins, hydrogen, K+ 이온, prostaglandin, histamine, interleukin, tumor necrosis factor alfa, serotonin 그리고 substance P 같은 내인성 통증 유발물질을 분비하여 통각수용기를 활 성화 시킴 • 통각수용기가 활성화되면 glutamate, asparate 같은 신경전달물질이 말초 신 경섬유를 지나 척수에 도달하여 후각 (dorsal horn) 신경세포의 흥분성을 증 가시킴 • 이러한 자극은 척수에서 신경세포 접 합부를 지나 척수시상로(spinothalamic tract) 및 망상체(reticular formation) 를 거쳐 시상부로 연계되어 대뇌의 체 성감각피질 및 전두피질에 도달 임상증상 • 침해수용 통증(Nociceptive pain) - 침해수용체에 기계적, 화학적, 열 자극 등이 가해져 생기는 통증 - 체성통 : 피부, 뼈, 근육과 관련. 위치를 명확하게 알 수 있으며 예리하고 칼로 찌르는 듯한 통증 - 내장통 : 내장 기관과 관련. 통증 부위를 구체적으로 알기 어려우며, 특징적으로 표현하기 어려운 통증 • 신경병증 통증(Neuropathic pain) - 신경의 허혈, 절단 등에 의한 신경세포의 손상 혹은 기능이상으로 야기된다. - 신경이 손상되지 않더라도 자극에 과민해져 이질통(Allodynia)이 발생된다. - 타는 듯 하거나 저린 양상, 찌르거나 전기가 통하는 느낌, 따끔거리는 통증 진단 (암환자의 통증평가) • 암 환자에게 통증은 제5의 활력징후로서 정기적으로 평가하여 의무기록에 기록 “ 지금 통증이 있습니까? ” “ 지난 몇 주 혹은 몇 달 동안 통증이 있었던 적이 있습니까? ” Position (Location) Quality Relieving or aggravating factor Severity Timing 암성 통증 관리에 대한 오해 • 통증이 있다는 것은 질병이 악화됨을 의미 한다 • 진통제를 자주 쓰면 중독되기 쉽다 • 진통제를 사용해도 실제로 통증을 조절할 수 없다 • 통증이 심해질 경우를 대비하여 진통제를 아껴두어야만 한다 • 진통제로 인한 부작용을 참는 것보다 통증을 참는 것이 쉽다 • 통증을 호소하는 것이 의사의 주의를 분산시켜 치료를 효과적으로 하지 못하게 할 수 있다 비약물적 방법 • 신경 블록 요법 (교감신경블록, 체성신경블록), 척수신경 자극술, 척추체 성형술 • 방사선치료 • 물리치료, 마사지, 냉찜질/온찜질 • 심호흡과 이완요법, 상상요법, 기분전환, 음악을 듣거나 텔레비전을 보는 것 약물 치료 일반 원칙 • 경구용, 서방형 약제를 사용하는 것이 우선 • 필요시 다른 경로 투여도 가능 (IV, SQ, SL 등) • 통증의 종류에 따라 통증 정도와 상관없이 진통 보조제를 병용하여 진통 효과를 증대시키도 록 한다. • 진통제 부작용을 예방하고 최소화하기 위한 약물을 함께 사용한다. • 통증 조절이 잘 되고 있는지 자주 관찰하여 효과를 평가한다. • 환자와 가족에게 통증 교육 및 복약지도를 시행한다. 약물요법 • 비마약성 진통제 : acetaminophen과 비스테로이드 소염제 (이하 NSAIDs) - NSAIDs는 최대 투여량 이상으로 증량하는 경우에 진통 작용은 증가하지 않고 부 작용만 증가하므로(천정효과, ceiling effect), 최대 투여량으로도 통증이 조절되 지 않는 경우에는 다른 방법을 고려한다. - 약물사용 중에는 부작용이 발생할 수 있으므로 주의 깊게 관찰하도록 하며, 여러 종류의 NSAIDs를 병용하는 것은 진통 효과는 늘지 않고, 부작용만 증 가하므로 피하는 것이 좋다. - 소염 작용에 의해 발열 등 감염의 징후가 가려질 수 있으므로 감염의 가능성 이 있는 경우 환자 상태의 변화를 주시해야 한다. • 마약성 진통제 : ‘서방형’과 ‘속효성’ 제형을 고려한 처방이 필요 - 마약성 진통제를 장기간 사용하게 되면 내성(tolerance)과 신체적 의존성 (physical dependence)이 올 수 있다. 그러나 내성이나 신체적 의존성을 약 중독 (addiction)과 혼돈해서는 안 되며, 통증이 있는 환자에서 마약중독은 드물다. - Demerol® (Meperidine, Pethidine) : 반복적으로 사용시 대사산물에 의한 중추 신경계 부작용을 초래할수 있으며, 암성통증같은 만성 통증에는 사용하지 않는 다. 동등진통용량표(equianalgesic dose table) • 새 약제의 초회 용량은 불완전한 교차내성(incomplete cross tolerance)을 고려하여 동등진통용 량의 50~75%로 한다. • 전에 사용하던 진통제로 통증 조 절이 불충분하였던 경우, 새 약제 의 초회 용량은 동등진통용량의 75~100%로 한다. • 돌발 통증(breakthrough pain)에 대비하여 새로 결정된 약제의 1일 사용 용량의 10~20%를 필요한 경 우(prn)에 복용할 수 있도록 처방 한다.