Transcript 1 | Pagina

Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Inleidend college
Hematopoiese
Inleiding: hematopoiese
 Vorming van bloed vindt voornamelijk plaats in het beenmerg
 Bloedvormende, hematopoetische stamcellen vormen basis
o Stamcellen zijn in staat om na celdeling nieuwe stamcellen te vormen (self-renewal)
 Ontwikkeling tot identieke progenitorcel is essentiële functie om niet halverwege ons
leven (“op 50 jaar”) zonder voorlopercellen te vallen
o Stamcellen zijn in staat om na celdeling voorlopercellen te vormen
 Voorlopercellen: belangrijk voor verdere differentiatie en aanmaak van vss bloedcellen
(functionele cellen) DUS kiezen op bepaald moment voor bepaalde richting
 Functionele cellen
 Rode bloedcellen (RBC)
 Witte bloedcellen
 Trombocyten
 Levensduur van circulerende bloedcellen is beperkt
o Sommige lymfocyten: paar jaar → belang algemene immunologie
o Rode bloedcellen: 100 dagen
o Bloedplaatjes: 3 – 5 dagen
o Granulocyten: < 1 dag → belang bij infecties
 Continue aanmaak van bloedcellen: honderdduizenden per seconde → gigantisch proces
o Stamcellen zelf: delen zelden (eens om paar weken/maanden)
 Alleen meest primitieve hematopoietische stamcel is in staat om na transplantatie levenslang
hematopoiese te verzorgen
 Strak gereguleerd proces → verstoringen kunnen leiden tot
o Anemie: te weinig RBC
o Immuundeficiënties: vss types
 Hormonale immuun deficiëntie: B-cellen, plasma cellen
 T-cel deficiëntie
 Neutropenie: neutrofiele granulocyten
 Complement deficiëntie
 …
o Bloedkanker/leukemie
Regulatie van hematopoiese
 Groeifactoren en cytokines verzorgen proliferatie en differentiatie
o Erytropoietine (EPO): belangrijke groeifactor om RBC aan te maken
o Trombopoietine (TPO): belangrijke groeifactor voor aanmaak bloedplaatjes
o Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF)
o Vele anderen
 Genexpressie-regulatie: signaaltransductie en transcriptiefactoren
o Cytokines en groeifactoren binden aan receptoren op membraan → zetten
signaaltransductie binnen cel in gang via membraan- en cytoplasmatische eiwitten
o Uiteindelijk activatie van transcriptiefactoren die binden aan regulatoire elementen van
promotors → zo activatie genen
 Genexpressie-regulatie: epigenetica
o Verzamelnaam voor processen waarbij erfelijke veranderingen in ons DNA (zonder dat
daarbij DNA-volgorde zelf verandert) regulerende rol spelen bij genexpressie → zo
aansturen vd wijze van hematopoiese
 Bij veel soorten kankers: epigenetica bepalend voor waarom bepaalde genen niet
geactiveerd kunnen w of net veel geactiveerd w
o Compactheid van DNA speelt rol: bepaalt of bepaalde cellen makkelijker of moeilijker
geactiveerd w en of bepaalde cellen meer tot uiting komen
1|Pagina
Ine, Jolien, Filip en Kathleen

Hematologie | 2015 - 2016
Controle van hematopoiese door stimulerende en remmende factoren zorgt ervoor dat alle
soorten bloedcellen voldoende (maar niet te veel) aanwezig zijn = evenwicht
o Igv stoornis evenwicht: er kunnen te veel of te weinig cellen van 1 soort zijn
o Bij bloedingen gaan meer bloedplaatjes nodig zijn om goede hemostase te bewaren
Oorsprong bloed



Hematopoiese komt snel op gang: eerste stap vindt 2 – 3 weken na bevruchting plaats door
differentiatie vd blastocyt in 3 cellagen
o Endoderm
 Epitheliale cellen van lever, long, GI tractus
o Mesoderm: belangrijk voor aanmaak bloedcellen
 Mesodermale progenitor cel
 Myocyten
 Osteoblast
 Chrondrocyten
 Adipocyten
 Endotheliale cellen
 Hematopoietische progenitor cel
 Epitheliale cellen lever, long, GI tractus
 Beenmergcellen, bloedcellen
 Keratinocyten precursoren, neuronen, oligodendrocyten, ependymale cellen
o Ectoderm
 Keratinocyten precursoren, neuronen, oligodendrocyten, ependymale cellen
Tegen 28e dag: circulatie tss embryo, dooierzak en chorion
Omdat mesoderm zo verspreid is in vss ontwikkelende weefsels: bloedcellen w gevormd in
deze verschillende weefsels
o Lever
o Spijsverteringsorganen
o Milt
o …
2|Pagina
Ine, Jolien, Filip en Kathleen

Foetaal leven: 3 fasen hematopoiese
o Tegen 6e week: hematopoiese detecteerbaar in dooierzak = eerste fase
 Systeem wil asap RBC aanmaken → om O2 en CO2 uitwisseling te optimaliseren
 WBC: in vroege levensfase niet zo belangrijk door minimale vatbaarheid voor infecties
 Bloedplaatsjes: in vroege levensfase niet zo belangrijk door minimale risico voor
bloedingen



Hematologie | 2015 - 2016
Meetbare hematopoietische producten
 Portland, Gower 1 and 2 hemoglobins
 Primitive erythroblasts
 Granulocytes
 Non-platelet producing megakaryocytes
o Hepatische fase = tweede fase
 In 3e maand vh embryonaal leven bereikt lever zijn piekfunctie met bewijs voor
definitieve erythropoiese
 Indien ziekte van beenmerg ontstaat in het latere leven kan hematopoiese
terugvallen op lever en milt: bewijs dat organen geheugen vertonen van vroegere
functie
 Primitieve cellen verdwijnen volledig tegen einde vd 4e maand
 Megakaryopoietische activiteit ontwikkeling start samen met splenische activiteit met
 Erythropoiese
 Granulopoiese
 Lymfopoiese
 Megakaryopoese
o Thymus is eerste orgaan vh lymfatisch systeem
o Medullaire fase = 3e fase
 Medullaire productie start met ossificatie en ontwikkeling van merg in zijn kern met
resorptie van kraakbeen en endosteaal bot
 Deze ruimte: geïnvadeerd door mesenchym dat zijn ontstaan vindt in mesoderm
 Beenmerg w belangrijkste tegen einde vd zwangerschap
Postnataal en rest vh leven
o Tijdens vroege jeugd blijft merg uitsluitend rood
 Ook in lange botten (femur, tibia)
o Rond 5 – 7 jaar verschijnt vet in lange botten → retrogressie
 Rood merg in lange botten w geel merg
 Actief rood merg w gelimiteerd tot ‘flat bones’
 Sternum
 Heup
 Ribben
 Proximale eindes van lange botten
 Bij veel bloedverlies of destructie rood merg: mesenchymale cellen hebben potentieel
om te transformeren
o Volwassen hematopoiese: mesenchym ontwikkelt in orgaanentiteit
 Reticulair weefsel
 Vetweefsel
 Hematopoietisch weefsel
Hemoglobine bestaat uit verschillende ketens
o Vorm en soort verschilt afhankelijk vd levensfase: in begin vd zwangerschap w andere
vorm gemaakt dan op middenste of laatste deel zws of wnn men volwassen is
Hematologische technieken
Overzicht
 Anamnese en onderzoek van patiënt
o Bv. lymfoom kan men vaak via KO vaststellen zonder direct op beeldvorming over te gaan
→ voel naar lymfeklieren
3|Pagina
Ine, Jolien, Filip en Kathleen








Hematologie | 2015 - 2016
Belangrijk: weten waar lymfeklieren zitten + wat vergroting vd lymfeklier betekent
(kan wijzen op kanker maar vaak reactief proces)
Bv. pt met erg vergrote klieren
Onderzoek van bloed
o Voor hematoloog redelijk gemakelijk ivm weefselcollectie in andere disciplines
Onderzoek van beenmerg
Immunofenotypering
Cytogenetica
Moleculaire technieken
Beeldvorming
o RX
 Bv. duidelijk gezwel boven hart wat lymfeklierkanker was: niet te voelen bij klinisch
onderzoek, maar kan eventueel een vena cava syndroom geven
o CT
 Bv. pt met lymfeklierkanker waarbij buik volledig met lymfoom is opgevuld
o PET-scan
 Kan heel wat kwaadaardige ziektes aantonen en pathologisch gedrag observeren tov
normaal weefsel
Automatische celtelling
 Inleiding
o Vroeger: telling van bloedcellen in bloedstalen door microscoop en telkamer
 Was tijdrovend
 Bevatte foutenbronnen
 Was onhygiënisch
o Vandaag maakt men gebruik van automatische celtellers
4|Pagina
Ine, Jolien, Filip en Kathleen




Hematologie | 2015 - 2016
Belangrijkste meetbare parameters
o Aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes
o Witte bloedceldifferentiatie
o Concentratie hemoglobine
o Volume aan rode bloedcellen in volbloed (hematocriet)
o Gemiddelde volume vd rode bloedcellen (MCV)
o Gemiddelde hoeveelheid hemoglobine per rode bloedcel (MCH)
o Gemiddelde concentratie hemoglobine per rode bloedcel (MCHC)
Voordeel
o Sneller info (< 1 minuut/staal)
o Aantal getelde cellen is vele malen hoger dan bij manuele methode → betere precisie
o Waarschuwt (vlaggen) bij abberante bloedcelpopulaties of belangrijke kwantitatieve
afwijkingen → microscopisch nazicht aangewezen
o Staalverwisseling en staalmanipulatie tot minimum herleid
Nadeel
o Geeft snel info, maar niet altijd diagnose
o Metingen vooral om accurate en precieze bloedceltellingen te genereren bij normale
bloedcelpopulaties
o Niet alle significante abnormaliteiten kunnen herkend w die wel waarneembaar zijn bij
microscopisch onderzoek
o Ahv microscopie toch nog diagnose gaan opzoeken
Principes
o Alle parameters die gegenereerd w: zijn gemeten of berekend obv
o
o
o
o
 Meting van hemoglobine enerzijds
 Telling vd bloedcellen en hun indeling volgens grootte anderzijds
Hemoglobinemeting
 Meetkanaal maakt gebruik van colorimetrie
 Lysis RBC → vrijzetting hemoglobine → stabiel methemoglobinederivaat
 Derivaat: fotometrisch gemeten door golflenge van 540 nm
Impedantie
 Bloedcellen geuspendeerd in elektrolytoplossing veroorzaken verschil in elektrische weerstand of
impedantie als ze paseren door meetopening waarover potentiaalverschil bestaat
 Elke passage bloedcel = kortstondige stroompuls
 Grootte stroompuls: rechtstreeks in verhouding tot grootte vd getelde bloedcel
 RBC, WBC en bloedplaatjes kunnen geteld en in grootte gemeten w door impedantieprincipe
 Meeste toestellen zullen afgeleide parameters zoals MCV, MCH, MCHC en hematocriet ook zo
bekomen
Lichtverstrooiing
 Bij passage door lasterstraal: bloedcellen verstrooien licht → telling mogelijk
 Geeft bijkomende informatie over cellen door metingen onder verschillende hoeken
 Voorwaartse lichtverstrooiing: grootte van bloedcel
 Zijwaartse verstrooiing: granulariteit en interne structuur (kern) vd cel
Additionele meetprincipes
 Principe van lichtverstrooiing: aan basis van differentiële tellling WBC maar vereist additionele
analyseprincipes om tot volledige differentie in 5 fracties te komen
 Neutrofielen
 Eosinofielen
 Basofielen
 Monocyten
 Lymfocyten
 Welk principe is afhankelijk vd fabrikant
 Voorbeelden
 Combinatie lichtverstrooiing en conductiviteit
 Combinatie lichtverstrooiing en fluorescentie flowcytometrie
 Combinatie lichtvertrooiing en peroxidaseactiviteit
 Combinatie lichtvertrooiing en ge(de)polariseerde lichtverstrooiing
 Tegenwoordig ook aparte kanalen en meetprincipes om immature WBC, gekernde RBC en
reticulocyten op te sporen en te kwantificeren
 Al deze metingen w meestal weergegeven in scattergrammen
5|Pagina
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Cytologisch onderzoek van bloed
 Doel: owv technische tekortkomingen bij bloedceltellers in herkennen aberrante cellen of
afwijkende bloedcelmorfologie → soms bijkomend cytologisch onderzoek nodig
 Bloeduitstrijkje w gemaakt en gefixeerd
o Bloedafname: bij voorkeur EDTA als anticoagulans
 Binnen 2 – 4u moet bloeduistrijkje gemaakt w
o Vervolgens uitstrijkje gefixeerd met methanol en gekleurd
 Cellulaire elementen perifere bloed
o Bloedcellen bestaan uit 3 grote groepen
 Rode bloedcellen (erytrocyten)
 Kleine, kernloze bloedcellen
 Belangrijkste eiwit: hemoglobine → verantwoordelijk voor zuurstoftransport
 Witte bloedcellen (leukocyten)
 Bestaat uit
 Granulocyten
 Neutrofiele
 Eosinofiele
 Basofiele
 Lymfocyten
 Monocyten
 Rol in immuunsysteem
 Bloedplaatjes (trombocyten): geen cellen maar celfragmenten
 Kleinste celdeeltjes in bloed
 Geen celkern
 Centrale rol in bloedstolling
 Algemene beoordeling bloeduitstrijkje
o Microscopisch met kleine vergroting (100x)
 Verdeling cellen nagekeken
 Gezocht nr beste zone voor witte bloedceltelling en beoordeling bloedcelmorfologie
o Microscopisch met grote vergroting (500x)
 Witte bloedceltelling
 Celafwijkingen w met juiste terminologie benoemd
 RBC
 Afwijkingen in grootte: anisocytose
 Kleur: hypochromasie/polychromasie
 Vorm: poikilocytose
 Insluitsels
 WBC
 Kern- en cytoplasma-anomalieën
 Bloedplaatjes
 Groter of in aggregaten
 Semikwantitatief gescoord
 Enkele aanwezig: 1+
 Matig aanwezig: 2+
 Sterk aanwezig: 3+
Beenmergonderzoek
 Algemeen
o Beenmerg is plaats waar bloedcelaanmaak plaatsvindt
o Beenmerg is samengesteld uit grote hoeveelheid voorloper/immature cellen (precursoren)
en uitgerijpte/mature cellen
o Mature cellen w uit beenmerg losgelaten en komen in perifere bloed terecht
 Beenmergpunctie = heel makkelijke techniek om hemopoëse te bepalen
 Indicaties
o Onbegrepen tekort of toename van één of meerdere celtypen
6|Pagina
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Tekorten
 Anemie
 Leukopenie
 Trombopenie
 Toenames (abnormaal hoge perifere bloedceltellingen)
 Leukocytose
 Trombocytose
 Polyglobulie
o Aantreffen van abnormale bloedcellen in perifeer bloed
o Bij splenomegalie of koorts van onbekende oorsprong
o Stagering hematologische en sommige niet-hematologische kwaadaardige ziekten
 Noodzakelijk bij opsporen metastasen van kankers zoals Hodgkin- en non-Hodgkinlymfoom en vaste tumoren
 Beenmerginvasie beïnvloedt prognose en behandeling
o HIV infecties
Contra-indicaties zijn er eigenlijk niet
o Ook al zijn bloedplaatjes heel laag: mogelijk als men goed afdrukt
Bekomen van beenmergpreparat
o Aantal locaties mogelijk voor afname
 Borstbeen (sternum)
 Crista iliaca posterior (achterzijde bekken)
 Tibia: slechts tot 6 – 8 jaar mogelijk
o Ideale positie voor botbiopt en beenmergaspiraat: spina iliaca posterior superior
 Voordeel: beeld vd bloedaanmaak + of botstructuur is aangetast
 Beenmerg lijkt soms niet alle cellen vrij te laten → botbiopt is ‘mooi complementair’
o Speciale holle naald nodig om door bot beenmerg te aspireren
o Mergbrokjes w op glaasje uitgestreken → zo maakt men meerdere preparaten vh aspiraat
die in labo gekleurd w
Samenstelling beenmergprepataat




o Microscopisch bij normale hematopoëse: alle voorstadia van diverse bloedcellen
 Alle beenmergcellen hebben gemeenschappelijke (unipotente) stamcel die zich in
stand houdt door zichzelf te vermenigvuldigen
 Oiv groeifactoren: stamcel rijpt uit in vss uitrijpingsstadia → aanleiding tot ontstaan
van specifieke mergreeksen
 Myeloïde reeks: vorming granulocyten
 Erytroïdereeks: vorming RBC
 Megakaryocytaire reeks: aanmaak bloedplaatjes
o Vss hematologische maligniteiten ontstaan thv vss uitrijpingsstadia vd mergreeksen
7|Pagina
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Chronische myeloïde aandoeningen: fout in vroege hematopoëtische stamcellen
 Cellen delen snel en veel
 Behoud van capaciteit om uit te rijpen
 Ontstaan leukemie: vnl door toename uitgerijpte cellen
 Chronische lymfoproliferatieve aandoening: lymfoïde stamcel beschadigd in beenmerg
 Lymfocyten gaan te veel uitrijpen
 Apoptose wordt onmogelijk gemaakt
 Lymfomen hebben bv. fouten tijdens zeer actieve celdeling in klieren
Morfologische beoordeling beenmerg
o Kleine vergroting → beoordeling
 Kwaliteit beenmergpreparaat: representatieve staalname?
 Cellulariteit
 Aanwezigheid en uitzicht mergbrokjes en megakaryocyten
 Screening naar tumorale celgroepjes
o Sterke vergroting (minimum 500x)
 Verschillende beenmergcellen tellen: beenmergdifferentiatie
 Evaluatie uitrijpingspatroon mergreeksen
 Evaluatie morfologisch aspect
 Interpretatie ijzerstofwisseling (Perls kleuring)
o Besluit vd beenmergbeoordeling = interpretatie vd genoteerde afwijkingen samen met
andere relevante informatie/onderzoeken
o Indeling hematologische maligniteiten: via ‘World Health Organisation Classification’
 Classificatie impliceert klinische gegevens, morfologische bevindingen, cytogenetica en
moleculaire diagnostiek
Verklaring enkele begrippen
o Blasten = zeer jonge voorlopercellen (precursorcellen)
 Zijn van myeloide (myeloblasten) of lymfoïde (lymfoblasten) oorsprong
 Acute leukemie: verhoogde, ongecontroleerde aanmaak waarbij blasten niet uitrijpen
o Blastose = aanwezigheid van blasten in perifere bloed (% weergegeven)
o Linksverschuiving
 Verschuiving vd granulocyten igv toename van granulocytaire voorlopercellen
(immature granulocyten) in perifere bloed
 > 5% neutrofielen zijn staafkernige neutrofielen en/of andere voorlopercellen
 Al dan niet in combinatie met enkele blasten
 Teken van beenmergstimulatie, vaak gepaard met verhoogde leukocytose
o Leukemoïde reactie
 Extreem hoge leukocytose
 Meestal in combinatie met linksverschuiving vd granulocytaire reeks
 Geen sprake van hematologische maligniteit → maar vaak paraneoplastisch,
reactioneel bijvoorbeeld bij infectie, intoxicatie
o Leuko-erytroblastaire formule
 Als erytroblasten en immature granulocyten samen voorkomen in perifere bloed
 Duidt vaak op ernstige pathologie
 Beenmergverdringing tgv maligniteit (metastasen)
 Extramedullaire hematopoëse
 …



Immunofenotypering bloed- en beenmergcellen = belangrijk onderdeel in diagnostiek
hematologische aandoeningen: vaak eerste aanvulling op morfologische bevindingen
 Techniek die w uitgevoerd met flow cytometer
o Meet vss eigenschappen van cellen in vloeistofstroom: cellen w eerst in contact gebracht
met monoclonale antistoffen waaraan fluorescerend label (fluorochroom) is gebonden
 Gelabelde antistoffen zullen binden met evt aanwezige CD-antigenen
 Hematologische cellen: specifieke moleculen (eiwitten / antigenen) op celmembraan of
binnen in cel die verschillen naargelang
8|Pagina
Ine, Jolien, Filip en Kathleen

Hematologie | 2015 - 2016
 Celsoort
 Uitrijpingsstadium vd cel
Identificatie vd eiwitten of antigenen gebeurt obv bindingen met specifieke As
 Voor antigenen benaming gebruikt men CD (cluster of differentiation)-nomenclatuur
CD-merker
Hematologische celsoort met dit antigen
CD19, CD20
B-lymfocyten
CD3, CD4, CD8
T-lymfocyten
CD56
NK-lymfocyten
CD13, CD33
myeloide cellen
CD14, CD64
monocyten
CD34
blasten
CD138
plasmacellen
CD235a
rode bloedcellen
CD45
alle witte bloedcellen
o Metingen
Laserlicht gericht op cellen in vloeistofstroom die door hydrodynamische focussering 1
voor 1 lichtstraal passeren en voor verstrooiing vh laserlicht zorgen
 Voorwaartse lichtstrooiing (forward scatter, FSC): celgrootte
 Lage FSC: lymfocyten
 Hoge FSC: monocyten
 Zijwaartse strooiing (side scatter, SSC): granulariteit en interne structuur (kern)
 Lage SCC: lymfocyten
 Hoge SSC: granulocyten
 Anderzijds w fluorescentie opgewekt als cel beladen met fluorochroom gelabelde
antistoffen lichtbron passeert
o Detectoren nemen lichtverstrooiing en fluorescentie van passerende cel waar →
verwerken info voor analyse
 Bij testen van meerdere antistoffen kan men inzicht krijgen in verhouding tss vss
hematologische celpopulaties en stadium van differentiatie
Indicaties voor hematologische immunofenotypering
o Diagnose en subtypering van acute leukemie (myeloïd of lymfoïd: AML, B-ALL, T-ALL)
o Diagnose en subtypering van chronische lymfatische leukemie (CLL) en lymfomen
o Bepaling van restziekte tijdens en na behandeling
 Hiervoor moet voorafgaand aan behandeling profiel van CD-merkers vd leukemiecel
gekend zijn
 In bloed of beenmerg dat tijdens en na behandeling w afgenomen: nagaan of er nog
cellen met specifieke CD-merker profiel aanwezig zijn en hoeveel
o Opvolging vd lymfocytensubpopulaties na transplantatie
o Aantonen van leukemie of lymfoomcellen in andere weefsels (bv. liquor, lymfeklier)
o Aantonen vd aan- of afwezigheid van bepaalde CD-merkers die via eiwit glycosylfosfatidyl-inositol (GPI) op cellen zijn verankerd
 Bij ptn met paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) ontbreekt GPI ankereiwit →
bepaalde CD-merkers (bv. CD14 op monocyten) afwezig


9|Pagina
Ine, Jolien, Filip en Kathleen

Hematologie | 2015 - 2016
Voorbeeld: acute myeloïde leukemie (AML) met translocatie (8;21)
o Membraankenmerken van blasten kunnen gedetailleerd in kaart w gebracht met
flowcytometrische immunofenotypering
o Blasten vertonen CD-merkerprofiel dat past bij myeloblasten
 CD34: kenmerkend voor zeer jonge cellen/blasten
 CD 13 en CD33: kenmerkend voor myeloïde cellen
 Afwijkend: soms CD19 en CD56 (normaal op resp B-lymfocyten en NK-lymfocyten)
 Nooit op normale (niet leukemische) myeloblasten aangetroffen
 Immunofenotypisch bewijs voor blasten van leukemische oorsprong
 W frequent aangetroffen bij AML-patiënten die specifieke cytogenetische afwijking
vertonen: translocatie (8;21)
o Dankzij specifieke CD-merkerprofiel kan met immunofenotypering tijdens en na vss fases
in AML-behandeling w nagegaan of er nog restziekte aanwezig is in bloed of beenmerg
Hematologische biochemie
 Hematologische biochemie: groepeert testen die op biochemische basis defecten opsporen
aan (delen van) RBC die leiden tot congenitale hemolytische anemieën
o In praktijk meestal congenitale afwijkingen van
 Hemoglobine
 RBC-membraan
 RBC-enzymen
o Testen dus slechts voor specifieke indicaties
 Diagnostiek hemoglobinopathieën
o Gezonde volwassen mens
 In hoofdzaak hemoglobine A (HbA): 97%
 Hemoglobine A2 (HbA2): 2,5 – 3,5%
 Hemoglobine F (HbF): 1%
o Definitieve diagnose voor hemoglobinopathieën vereist DNA-analyse
 Analyses behorende tot hematologische biochemie kunnen reeds preliminaire diagnose
bekomen
o Modernere kwantitatieve analysetechnieken kunnen
 Structureel afwijkende hemoglobinetypes opsporen
 Kwantitatief resultaat genereren voor alle aanwezige hemoglobinefracties
 Bv. thalassemieën: geen afwijkende hemoglobines maar deficiënte synthese vd
normale globineketens
 α-thalassemie: HbA2 < 2,5%
 β-thalassemie: HbA2 > 3,5%
 Daarnaast: enkele kwalitatieve methoden die vnl confirmatieve rol spelen: Hb-variant moet
met tweede methode bevestigd worden
o Elektroforese
 Gelelektroforese
 Uitgevoerd in alkalisch milieu (pH 8,2 – 9) op celluloseacetaat- of agarosegel als
drager
 Op relatieve eenvoudige wijze: talrijke hemoglobinevarianten gedetecteerd die
verschillend migreren van HbA
 Vnl belangrijke componenten als HbA2, HbF en HbS kunnen aangetoond en evt
gekwantificeerd w door densitometrie
 Maar aangewezen HbA2 en HbF door afzonderlijke analyse te kwantificeren
 HbA2 door microchromatografie
 HbF door alkalische denaturatie
 Uitgevoerd op agarosegel in zuur milieu (pH 6): laat toe om verder te differentiëren
tss vss fracties die samen migreren bij alkalische elektroforese
 Onderscheid HbC en HbA2
 Onderscheid HbS en HbD
10 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen



Hematologie | 2015 - 2016
ISO-elektrische focussering = variant vd klassieke elektroforese waarbij naast
elektrisch veld ook pH-gradiënt aanwezig is
 Hb-moleculen zullen migreren totdat pH overeenkomt met iso-elektrisch punt vd
moleculen → dan hebben moleculen geen nettolading meer → migreren niet verder
 Vss hemoglobinebanden kunnen gekleurd en densitometrisch gekwantificeerd w
Capillaire zone elektroforese (CZE) = elektroforese uitgevoerd in capillaire tubes
 Na aanleg van elektrisch veld: Hb-moleculen gescheiden obv elektroforetische
mobiliteit die (afhankelijk vd aard vd lading) versterkt of verzwakt w door elektroosmotische flow (EOF) van bufferoplossing
 Voordelen
 Kortere looptijden
 Kleinere staalvolumes
 Automatisatie
 Performante kwantificatie vd verschillende hemoglobinefracties
Hogedrukvloeistofchromatografie
o Niet gezien: verdere verdieping op HB p. 34

Additionele analyseprincipes
o Sikkelceltest: tegenwoordig snelle en eenvoudige sikkelceloplosbaarheidstest
Na toevoeging van detergens en oxidatiemiddel aan bloedstaal: evt aanwezige HbS slaat neer →
vertroebeling
 Onderscheid tss homozygote of heterozygote aanwezigheid: niet mogelijk
 Positieve en negatieve controlestalen zijn aangeraden
 Nut?
 Duidelijke plaats als confirmatieve test als met kwantitatieve screeningsmethode HbS w
aangetoond
 Ook in geval van dringende anesthesie kan test zeer nuttig blijken
Kleihauer-Betke-test
 Kan nuttig zijn als er verhoogde HbF-fractie werd aangetoond
 Verdeling HbF over RBC kan helpen bij diagnose sommige thalassemieën
 Heterocellulair: in sommige cellen
 Pancellulair: in alle cellen
Isopropanol en hittedenaturatietes → onstabiele hemoglobines opsporen

o
o
Cytogenetische en moleculaire onderzoeken bij kwaadaardige hematopoëtische aandoeningen
 Deze onderzoeken nemen belangrijke plaats in bij diagnose en behandeling van
hematologische en oncologische aandoeningen
o Leveren diagnostische informatie over aanwezigheid van clonale aandoeningen
o Prognostische informatie die belangrijk is voor risicostratificatie en dus voor intensiteit vd
gekozen therapie
o Andere cytogenetische of moleculaire afwijkingen identificeren doelwitten voor specifieke,
doelgerichte therapie
o Vastgestelde afwijkingen bij diagnose zijn opvolgbare merkers voor minimale residuele
ziekte tijdens verloop vd behandeling of na beëindigen ervan
 Bij diagnose van maligne aandoeningen w afwijkingen gedetecteerd in maligne cellen tegen
achtergrond van normale cellen
o Bij diagnose: overmaat aan maligne cellen
o In loop vd behandeling w maligne cellen geëradiceerd of tot kleine minderheid
gereduceerd
o Daarom: bij opvolging nood aan technieken met lage detectiedrempel → klein aantal
afwijkende cellen in overmaat van niet-afwijkende cellen kunnen detecteren!
11 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen


Hematologie | 2015 - 2016
Cytogenetisch onderzoek
o Cellen afkomstig vd patiënt worden gekweekt
o Aan einde vd cultuur w inhibitor vd mitosespoel toegevoegd → zo w delende cellen in
metafase stilgelegd (‘metafase-arrest’)
 In ‘metafase-arrest’: DNA in chromosomen verpakt en als dusdanig analyseerbaar
 Na oogsten w cellen aan hypotone shock blootgesteld → celkernen op
microscopieglaasjes gebracht, gekleurd met banderingstechnieken en gefotografeerd
o Chromosomen van metafasekernen w in overeenstemmende chromosomenkaarten
(karyogram) gerangschikt → info vd karyogrammen w in formule (karyotype) samengevat
Karyotypering
o Eerste getal = aantal chromosomen
o ‘X…’ = geslachtschromosomen
o Tweede getal = aantal geanalyseerde metafasekernen
o Voorbeelden
 Normale man: 46,XY[20]
 Normale vrouw: 46,XX[20]
 45,X,-Y,t(8;21)(q22;q22)[19]/46,XY[1]
 Vd 20 onderzochte kernen vertonen 19 verlies van Y-chromosoom
 Gebalanceerde translocatie tussen chromosomale regio’s 8q22 en 21q22
 Eén normale cel teruggevonden
o Afwijkingen vh karyotype
 Aangeboren (‘constitutioneel’) → in principe in alle lichaamscellen aanwezig
 Afwijkingen in karyotype van maligne cellen zijn ontstaan (‘verworven’) tijdens leven
in somatische cellen → afwezig in niet-maligne cellen
o In context van maligniteit: essentieel dat
 In onderzochte materiaal maligne cellen in voldoende aantallen aanwezig zijn
 Voldoende cellen worden onderzocht
o Afwijkingen kunnen numerisch en/of structureel zijn
o Als bij cytogenetisch onderzoek in meerdere cellen zelfde verworven chromosomale
afwijking w vastgesteld: met zekerheid sprake van clonale afwijking
o Sommige afwijkingen zijn recurrrent bij specifieke aandoeningen → verwijzen vanzelf naar
specifieke diagnose
o Cytogenetisch onderzoek w gekenmerkt door beperkte resolutie, hoge detectiedrempel
o Voor onderzoek moeten leefbare cellen naar labo verstuurd w
o Grote voordeel
 Globaal genomisch overzicht
 Men kan enkelvoudige cellen analyseren
Overige informatie uit hoorcollege

Gen-rooster in AML
o Verdere typering van genen door individuele genen te bestuderen
12 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen

Hematologie | 2015 - 2016
o Geeft nog een beter begrip van ziektes zodat men medicatie kan afstellen op het
genetisch materiaal
Samenwerking met patholoog = hééééééééél belangrijk!
o Zonder goede patholoog kan men geen hematologie doen: belangrijk voor differentiaties
bloedkankers, lymfeklierkankers, …
o Vier afbeeldingen zijn allemaal vormen van lymfeklierkanker
Li boven: enorm agressieve vorm → sterke behandeling nodig
Re boven: Hodgkin lymfoom → 90% kans op genezing en behandeling moet niet zo
agressief zijn als Li boven
 Li onder: indolente vorm
 Re onder: kan in maag relatie hebben met H. pylori → irradicatie van helicobacter
nodig zonder bestraling of heelkunde
Arteriodese techniek: goede centrifuge waarmee we bloedcellen kunnen weghalen voor
diagnostische of therapeutische redenen bv. stamceltransplantatie, teveel aan WBC of RBC
verwijderen, …





Kanker
o 1/3 Europeanen zal tijdens zijn leven met deze ziekte geconfronteerd worden
 1/5 zal eraan overlijden
o Tussen 1995 en 2015: toename in incidentie van 48% beschreven in België
 Veel te maken met toenemende leeftijd
 Inzicht in factoren als milieu, vervuiling, …: nog onvoldoende beschreven om
conclusies te trekken
Van diagnose naar therapie
o Hoe sneller diagnose, hoe beter resultaat
o Hoe correcter diagnose, hoe minder tijdverlies
o Hoe verfijnder diagnose, hoe beter therapie
o Individualisering van therapie
 Diagnostische mogelijkheden tot DNA niveau
 Verfijnd bepalen van prognostische factoren tot moleculair niveau
 Steeds afwegen van kwaliteit versus kwantiteit van leven
13 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen

Hematologie | 2015 - 2016
Leeftijdscategorieën (hoe jong is jong? hoe oud is oud?)
Voorbeeld examenvraag: productie bloedcellen bij ongeboren kind in eerste 6 maanden?




Vooral plaatsvinden in de platte beenderen
Holle beenderen
Lever en milt → juiste antwoord
Dooierzak
14 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Anemie
Algemene inleiding
Erythrocyt functie, productie en destructie
 Massa = Productie x Survival (M = P x S)
2500 mL (M)
= 25 mL/dag (P)
100 dagen (S)


Van 5 – 6 liter bloed dat circuleert in ons lichaam bestaat 50% uit RBC
RBC gaat niet levenslang mee: hebben geen kern → beperkte overleving mogelijk van 100 –
120 dagen
o Beenmerg moet RBC kunnen vervangen in redelijk stabiele fase
o Reticulo-endotheliale systeem en nieren spelen belangrijke rol in hemostase van
destructie en vorming van RBC

Eytropoëtine (EPO) stimuleert erytropoëse
 Geproduceerd in nier naargelang bloed verzadigd is met zuurstof
 Fysiologische rol erytropoëtine: verminderde zuurstofspanning w gedetecteerd in
nieren → cascade






Peritubulaire interstitiële cellen secreteren door lagere O2-spanning EPO in bloed
Pro-erythroblasten in rode beenmerg gaan sneller omgezet w in reticulocyten
Meer reticulocyten komen in circulatie
Grotere hoeveelheid RBC in circulatie
Verhoogde zuurstoflevering aan weefsels
Herstel hemostase
15 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen


Hematologie | 2015 - 2016
Waardes EPO
 Igv normaal hemoglobine tss 12 – 18g/dL (afh man of vrouw): lage EPO
concentratie
 Indien bloedarmoede: hoge EPO concentratie
 Terminale nierinsufficiëntie: laag hemoglobine en lage EPO concentratie
 Nier- en longproblemen: soms belangrijke rol in ontstaan RBC-aandoeningen
 Cytokines zoals TNF en interleukine-1: remmende invloed op erytrocytenproductie
Hemoglobine
o Hemoglobinemolecuul bestaat uit 4 subeenheden of 'ketens' die 2 aan 2 identiek zijn
Elke keten bevat heemmolecuul dat ih midden (door 4 liganden gebonden) ijzerion
bevat → belangrijk voor zuurstoftransport
 1 hemoglobine kan dus 4 zuurstofmoleculen opnemen
o Productiefasen

Er heerst duidelijk verschil tss prenatale en postnatale hemoglobine
 Prenataal: vooral α- en γ-ketens
 Postnataal: vooral alfa en beta ketens
 Waarom is er verschil in hemoglobine tussen levensfases?
 Foetaal hemoglobine kan veel sterker zuurstof binden: want zuurstof moet via
placenta onttrokken worden
 In postnatale periode wordt zuurstof beschikbaar via longen
Functies van RBC membraan
o Celvorm vervormbaarheid behouden voor osmotisch evenwicht tss plasma en cytoplasma
vd RBC
o Ondersteunend skeletaal systeem voor oppervlakte antigenen
o Faciliteren transport van essentiële ionen en gassen
 Passief transport: gassen, glucose


16 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen

Hematologie | 2015 - 2016
 Actief transport: Na+, K+
Destructie vd RBC
o Vss zaken treden op
 Verminderde generatie ATP door niet-oxidatieve glycloytische pathway
 Verminderde hoeveelheden cholesterol en fosfolipiden veroorzaken
 Verlies selectieve permeabiliteit
 Toename Na+ en afname K+
 Afgenomen oppervlakte-tot-volume ratio
 Membraan accumuleert IgG op oppervlakte
 Methemoglobine reductase stopt activiteit → accumulatie methemoglobine
 Niet-functionele vorm van ijzer
 Verdere stopzetting metabole activiteiten
o Hemolyse: verschilt tss extra- en intravasculair
 Extravasculaire hemolyse: 90%
 Treedt op in reticulo-endotheliaal systeem
 Milt
 Beenmerg
 Fagocytose door macrofagen
 RBC degradatie
 Disassemblatie hemoglobine
 Ijzer w gebonden aan transferrine → getransporteerd naar hepatocyten voor
opslag
 Aminozuren getransfereerd naar AZ-pool lichaam
 Protoporfyine afsplitsing
 α-koolstof: uitgeademd als CO2
 Open tetrapyroolring: omgezet tot biliverdine → in lever verder geconjugeerd
tot bilirubine glucuronide
 Intravasculaire hemolyse: 10%
 Hemoglobineketens dissociëren in vrije dimeren
 W gebonden aan plasma haptoglobine
 Getransporteerd naar lever voor opslag
 Ijzer w gebonden aan transferrine → naar lichaamsopslag
 Afbraak protoporfyrine: identiek als extravasculaire hemolyse
 Excessieve continue hemolyse: consistent met
 Toegenomen indirect bilirubine
 Depletie haptoglobine
 Toename LDH (iso-enzymen 1 en 2)
 Toename reticulocyten
 Meetbaar methemalbumine
 Toename ijzervoorraad
 Hyperplastisch beenmerg
Overzicht vd anemieën
 Anemie is meest frequente aandoening vd RBC
 Definitie: daling vh totale volume van RBC in circulatie (red cell mass)
o Gemiddeld volume
 Mannen: 28 – 35 mL/kg
 Vrouwen: 22 – 30 mL/kg
 Referentiewaarden variëren volgens geslacht en leeftijd
o Normaalwaardes hemoglobine tussen 12 – 18 g/dL (afhankelijk van geslacht)
 Aandoeningen RBC worden opgedeeld
o Aantal RBC: anemie vs polycytemie
o Absolute bevindingen (primaire absolute polycytemie) of relatieve bevindingen
(secundaire relatieve polycytemie)
o Morfologische of pathofysiologische criteria
17 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Morfologische indeling
 Microcytaire hypochrome anemie
 Normocytaire normochrome anemie
 Macrocytaire hyperchrome anemie
 Pathofysiologische indeling
 Anemie door gebrekkige productie van RBC
 Anemie door verhoogde afbraak of verlies van RBC
 Anemie door sequestratie (pooling door milt)
o Erfelijkheid: verworven dan wel aangeboren afwijkingen
Beoordeling van anemie
o Evaluatie van
 RBC, hematocriet, hemoglobine
 Hematocriet = volume van bloed dat door RBC’en w ingenomen
 Mean corpuscular volume (MCV) en mean corpuscular hemoglobin (MCH) + MCHC
 MCV = hematocriet/RBC telling
 MCH = hemoglobine/RBC telling
 MCHC = hemoglobine/hematocriet
o Evaluatie vh aantal reticulocyten: eventuele productiestoornis vaststellen
o Klinische evaluatie
 Miltvolume: plaats van afbraak
 Lever
 Klieren
 Orgaanweerslag
o Evaluatie nutritionele status: ijzer en vitamines
o Evaluatie plasmavolume
 Ligt aan basis van dilutieanemie en dehydratatiepolycytemie: belangrijke DD gegevens
o (Microscopie bloed, beenmerg/botboor)
Anemie heeft dynamisch aspect
o Aantal RBC w bepaald door stamcelactiviteit in beenmerg
o Vertraagde vertaling in perifere bloed
 Eytropoëtische activiteit in beenmerg kan tot 8x normale waarde gestimuleerd w
voordat aantal perifere RBC zal dalen
o Gemiddelde levensduur RBC = 120 dagen
Opmerking: hemolytische anemie
o Klinische bevindingen in hemolytische anemie
 Icterus
 Galstenen
 Donkere of rode urine
 Symptomen anemie
 Verdunning corticaal bot
 Extramedullaire hematopoietische massa’s
 Splenomegalie
o Veel voorkomende laboratoriumbevindingen in hemolytische anemie




18 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Erfelijke anemieën
Aangeboren of erfelijke anemieën kunnen w gekenmerkt door
 Aandoeningen hemoglobineketens
o Defectieve synthese bv. thalassemie
o Abnormale varianten bv. Hb S, Hb C, onstabiel
 Aandoeningen membraan RBC
o Erfelijke sferocytose
o Erfelijke elliptocytose
o Erfelijke stomatocytose
o …
 Aandoeningen metabolisme RBC: deficiëntie van
o Pyruvaatkinase
o Triose fosfaat isomerase
o Pyrimidine-5-nucleotidase
o Glucose-6-fosfaat dehydrogenase
o Glutathion synthetase
o …
Thalassemieën
Inleiding
 Eén vd meest frequente aangeboren ziekten bij mens
o Komt meest voor in landen rond Middelandse Zee: tot 30% draagt genetische afwijking
o In toenemende mate ook in Westerse wereld: via migratie
 Ontstaan door erfelijke afwijking in
o Gen dat codeert voor α-ketens
 Normaal in 4-voud aanwezig: 2 op elk chromosoom 16
o Gen dat codeert voor β-ketens
 Normaal in 2-voud: 1 op elk chromosoom 11
 Gevolgen
o Gedaalde Hb-productie: anemie
o Ongecoördineerde accumulatie bepaalde globineketens in overmaat in RBC → destructie
RBC: intramedullaire (en perifere) hemolyse
o Erythroide hyperplasie extramedullair
 Opvalende bleke nagels

Hepato-splenomegalie
19 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen



Vergroting lymfeklieren als compensatie voor gebrek RBC

Skeletafwijkingen
Hematologie | 2015 - 2016
 Fe-overlading
o α+/β+ wijst op nog α- en β-productie
o Homozygoot vs heterozygoot: ‘trait’
Gekenmerkt door
o Igv ernstige homozygote β-thalassemie: 2 missende β-genen
 Weinig of geen β-ketens aangemaakt
 Aggregaten van α-ketens terug te vinden die neerslaan en RBC onleefbaar maken
o Igv ernstige 𝛼-thalassemie: opstapeling van niet-α-ketens
 γ-tetrameren: hemoglobin Barts
 γ-tetrameren: hemoglobine H
Prenatale genetische diagnose is perfect mogelijk
Kliniek: ernst vd symptomen vormt basis voor klinische onderverdeling
 β-thalassemie: slechts 2 β-genen ipv 4
o β-thalassemia major: homozygote vorm met 2 missende β-genen
 Diagnose
 Tss zes mnd – 1 jaar leeftijd gesteld
 Obv klassieke beeld van
 Ernstige transfusieafhankelijke anemie
 Failure to thrive
 Hepatosplenomegalie
 Latere kenmerken
 Geëxpandeerde extramedullaire beenmergproductie (met skeletafwijkingen)
 Verhoogde vatbaarheid voor infecties
 Verhoogde ijzerabsorptie uit darm → spontane ijzerstapeling
 Gemiddelde levensverwachting < 40 jaar omwille van
 Toenemende ijzerbelasting
 Verhoogde resorptie
 Vooral door herhaalde transfusies
 Leverbeschadiging
 Myocardbeschadiging
 Efficiënte chelatietherapie (zie verder) verbetert levenverwachting beduidend
o β-thalassemia intermedia (klinisch syndroom) deletie 1 β-gen in combinatie met andere
afwijking
 Meestal hemoglobinewaarden tss 7 – 9 gram/dL
 Vereisen toch vaak geen transfusies tenzij bij infecties of groeivertraging
20 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen

Hematologie | 2015 - 2016
 Galstenen komen frequent voor door chronische hemolyse
 Kunnen spontaan ijzerstapeling vertonen (zelfs zonder herhaalde transfusies)
o β-thalassemia minor = ‘thalassemia trait’: deletie 1 gen, andere oké
 Heterozygote vorm
 Veelal benigne aandoening
 Weinig uitgesproken splenomegalie
 Geen transfusiebehoefte
 Afwezige ijzerstapeling
 Asymptomatische aandoening met normale levensverwachting
o Overzicht: kliniek β-thalassemieën
Major
Intermedia
Minor
Transfusies
+++++
bij infectie
geen
Hb
7 g/dL
7 – 10 g/dL
> 10 g/dL
Icterus
++++
+
–
Splenomegalie
++++
++
+
Skeletafwijkingen
++
+
–
Laag MCV – MCH
+++
++
+
Reticulocytose
++
+
RDW: normaal
Target cellen
35%
+
+/–
 Thalassemia minima: geen symptomen
α-thalassemieën
 α-thalassemie: hemoglobine H
o Verloopt minder ernstig dan β-thalassemia major
o Vereist geen hypertransfusieprogramma
 α-thalassemie: hemoglobine Barts
o Niet compatibel met leven tenzij prenataal herhaalde transfusies
o Postnatale verderzetting van transfusies
Technische onderzoeken
 Typische laboratoriumbevindingen
o Microcytaire hypochrome anemie
 Met sterk afwijkende erytrocytenmorfologie (target cells)
o Tekens van hemolyse met
 Gestegen reticulocytenwaarden
 Gedaald haptoglobine
 Verhoging vh indirecte bilirubine
 Verhoging vh lactaatdehydrogenase (LDH)
o Erytroïde hyperplasie en dysplasie in beenmerg
o Verhoogde ijzer- en ferritinespiegels
 Verdere onderzoeken
o Bepaling hemoglobinetypes via elektroforese is nuttig bij β-thalassemie
 Hb A2 (α2, δ2)
 Hb F (α2, γ2)
o Doorgedreven genetische studies voor correcte diagnose bv. DNA-fingerprinting
Behandeling
 Blijft beperkt tot majeure en sommige intermediaire vormen!
 Kinderen met majeure vorm: hyper-transfusieprogramma
o Hypertransfusie of transfusie op indicatie: hoeveelheid RBC die w toegediend verschillen
niet (dus niet meer RBC toegediend bij hypertransfusie)
o Doel: dalhemoglobinegehalte > 11g/dL houden
 Onderdrukt endogene erytropoëse → gevolgen
 Normale groei zonder skeletafwijkingen
 Verhoogde levenskwaliteit
o Transfusie brengt echter ijzer met zich mee
21 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Ijzerchelatie blijft absoluut noodzakelijk!!
 Verlengt ongetwijfeld levensverwachting
 Deferoxamine w langdurig (twaalf uur) toegediend: IV of subcutaan
 Zware psychische en sociale belasting
 Kan leiden tot huid-, oog- en oorproblemen
 Deferiprone en Deferasirox: effectieve perorale ijzerchelatoren
 Valabel alternatief voor Deferoxamine
 Vertonen (ernstige) nevenwerkingen
 Agranulocytose (deferiprone)
 Nierafwijkingen (deferasirox)
 CI voor ijzertoediening!
Erytropoëtine
o Hemoglobineproductie verhogen
o Overleving RBC verlengen
Thalassemia major → enige curatieve therapie: allogene stamceltransplantatie
o 90% laagrisicopatiënten hebben ziektevrije overleving
o 50% hoogrisicopatiënten overleven
Supportieve therapie thalassemiesyndromen
o Levenslange supplementen foliumzuur en vitamine E
 Overleving eigen én getransfundeerd bloed verlengen dankzij capaciteit om vrije
radicalen te neutraliseren
o Snelle bestrijding van infecties + vermijden (bv. hepatitis B en andere vaccinaties)
o Vermijden van erytrotoxische medicatie
o Verhogen van hemoglobine F (α2, γ2)-productie met hydroxyurea of butyraat: kan
symptomen van bètathalassemie terugdringen
Splenectomie: blijft aangewezen bij thalassemia major en intermedia
o Vermindert dikwijls ernst van hemolyse
o Gevaar op ernstige postsplenectomische infecties met omkapselde bacteriën
 Owv pneumokokkeninfecties: bij voorkeur gewacht tot na leeftijd 5 – 6 jaar
 Preoperatieve vaccinatie tegen pneumokokken, Haemophilus en meningokokken is
aangewezen
 Postoperatieve antibioticaprofylaxe (penicilline of amoxilline) is aangewezen
Genetica
o Genetische counseling kan aantal ernstige thalassemiesyndromen terugdringen
 Carriers opsporen in risicopopulaties
 Foetale DNA-analyse (embryoselectie)
o Gentherapie bleef tot nog toe ontgoochelend






Sikkelcelanamie
Voorkomen: distributie vnl in malariagebied


Komt hoofdzakelijk voor bij zwarten van Centraal-Afrikaanse origine
Maar ook in Sicilië, Griekenland, Midden-Oosten en India (en hun migrantenpopulaties)
22 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Oorzaak: genetische mutant van hemoglobine: Hb S



Voor klinische manifestatie: moeder én vader hebben afwijkend gen nodig om door te geven
aan kind
Dus niet te weinig productie ketens maar defect in β-keten: verkeerd gevormd
o Hemoglobine S is gevolg van 1 enkele AZ-substitutie in β-keten van hemoglobine
 Op DNA-niveau: adenine vervangen door thymine op positie 6 vd β-keten
 Op eiwitniveau: glutamine wordt valine
o Hemoglobine C geeft mild klinisch beeld van sikkelcelanemie: glutamine vervangen door
lysine op positie 6 vd β-keten
Hemoglobine S
o Slaat neer en zorgt voor sikkelvorm van RBC: Hb S slaat neer bij
 Lage zuurstofspanning
 Zuur milieu
 Temperatuurverhoging
o Gevolgen vd sikkelvorm
 Sikkeling van RBC’en leidt tot microcirculatie-stoornissen: adhesie, verstopping en
vervolgens necrose
 Verhoogt bloedafbraak/hemolyse voornamelijk in milt
o Deficiëntie van NO kan bijdragen tot symptomatologie
Kliniek
 Vss vormen sikkelcelanemie + symptomatisch of niet?
o Homozygote vorm van HbSS
 Symptomatisch
 Levensverwachting vnl beperkt tot 35 – 45 jaar
o Sikkelceltrait
 Heterozygote vorm
 Asymptomatisch!
o Ptn met combinatie van HbS en β-thalassemie (HbS-β) = symptomatisch
o In mildere mate symptomen bij associatie van HbS met HbC (HbSC)
 Symptomen / complicaties
Acute complicaties
Chronische complicaties
Infecties (vnl omkapselde bacterieën)
Pulmonale hypertensie
Vaso-occlusieve crisis
Retinopathie
Acute-chestsyndroom
Ulcus cruris
Cerebrovasculaire complicaties
Nierfunctiestoornissen
Priapisme
Osteonecrose
Hepatobiliaire complicaties
Ijzerstapeling
Acute miltsequestratie
o Eerste symptomen na leeftijd van 4 – 6 maanden
 Hevige vaso-occlusieve pijncrisissen (tgv acute occlusie) in
 Bot (osteonecrose)
23 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
 Bv. volwassen man die owv alle infarcten in botten veel te klein is gebleven
o
o
o
o
o
o
 Grote spiergroepen
 Gewrichten
 Abdomen
 Intercurrerende infecties kunnen uitlokkende factor zijn
 Bij jonge kinderen (< 4 jaar) treden crisissen vooral op thv kleinste bloedvaten in
handen en voeten (hand-foot syndrome)
Sequestratiecrisissen in milt of long = ‘acute chestsyndroom’
 Kunnen leiden tot abrupte daling vd hemoglobine
 Mogelijk gevolg op lange termijn: pulmonale hypertensie
Cerebrovasculaire complicaties: frequent
Aplastische crisissen kunnen veroorzaakt w door parvovirusinfecties
Priapisme is gevolg van vaatobstructie in corpora cavernosa
 Dikwijls niet reversibel
Meestal slechts matige anemie met progressieve asplenie (door infarctisatie)
 Begeleidende: verhoogde infectievatbaarheid (vnl omkapselde bacteriën)
Weefselinfarcten (tgv chronische slechte microcirculatie) kunnen op alle niveaus worden
aangetroffen → typisch
 Onderbenen met grote weefseldefecten

Aseptische necrose vd femurkoppen
24 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
o Ijzerstapeling (is niet goed voor lichaam)
 Is gemeenschappelijk punt met thalassemie
 2 redenen
 Door lichaam om te compenseren wat tekort is
 Transfusies w veel gegeven als therapie
Diagnose
 Aantonen typische sikkelcellen op perifeer bloeduitstrijkje



Terugvinden van HbS op hemoglobine-elektroforese met afwezigheid van HbA
Typische bevindingen bij sikkeltest op perifeer bloeduitstrijkje (verlagen van O2-spanning)
Moleculair genetisch onderzoek: enkel nodig bij complexe afwijkingen
o Wnn Hb-electroferese geen uitsluitsel kan geven
o Bv. combinaties van HbS met andere globinegenmutaties
 αthalassemie
 Zeldzamere Hb-mutanten
Behandeling
 Hoofdzakelijk gericht op preventie van sikkelcelcrisissen
o Snelle behandeling van
 Infecties (altijd, bij iedere eerste klacht)
 Alkalinisatie
o Vermijden van
 Koude
 Dehydratatie
 Grote hoogtes
 Vaccinatie tegen omkapselde bacteriën: pneumokokken, Haemophilus en meningokokken
 Preventieve antibiotica (penicilline of amoxicilline) door functionele asplenie
 Bij ingestelde vaso-occlusieve crisissen (dus ‘aanval’)
o Voldoende hydratatie: PO of IV
 Igv IV: glucose 5% en bicarbonaat
o Pijnstilling opstarten!!: morfinederivaten (eventueel pethidine) meestal noodzakelijk
 Zuurstoftoediening is noodzakelijk indien saturatie < 95%
o Desaturatie ABSOLUUT vermijden!
 Eventueel aangewezen
o Bloedverdunning
o Bicarbonaatsupplementen
o Foliumzuur
o Zinksulfaat
o (pentoxyfylline)
o (vitamine E)
 Bloedtransfusies om snel ernstige crisis te onderdrukken
o Maar leiden tot
 Ijzerstapeling
25 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen




Hematologie | 2015 - 2016
 Orgaandysfunctie
 Mogelijk allo-immunisatie
o Wisseltransfusies (‘verdunnen met normaal bloed’ om zo circulatie te herstellen) vooral
nuttig als
 Hemoglobine > 9g/dL
 Priapisme
 Acute chest-syndroom
 Cerebrale stoornissen
Bij zware sikkelcelanemie: allogene stamceltransplantatie overwegen
o Meestal niet gedaan in ontwikkelingslanden (waar HbS meeste voorkomt) maar zou in
principe wel kunnen als je er vroeg bij bent
Hydroxyurea PO induceert productie van HbF (α2, γ2)
o Vermindert aantal en ernst vd crisissen
Sildenafil en inhalatie van NO kunnen vasculopathie verbeteren
Genetische counseling van carriers is noodzakelijk
Andere hemoglobinopathieën

> 1000 abnormale of variaties van hemoglobines zijn reeds beschreven
Zeldzaam
Meestal recissief
Dikwijls asymptomatisch
In combinatie met HbS: kunnen leiden tot symptomatische sikkelcelziekte
 Hb E
 Hb C
 Hb D
 Hb Lepore
 Hb Zurich
 Hb Oarab
 …
o
o
o
o

Methemoglobinopathieën
o Veroorzaakt door
o
o
 Specifieke mutaties in hemoglobine: Hb M
 Of door genetisch tekort aan NADH-methemoglobinereductase
In circulerende hemoglobin: ijzer bevindt zich in geoxideerde vorm (Fe3+) ipv gewone ferrovorm
(Fe2+)
 Leidt tot verlaagde zuurstofaffiniteit vd hemoglobine en tot cyanose
Oxiderende medicatie te vermijden
Aangeboren membraanafwijkingen vd RBC
Heriditaire sferocytose
 Voorkomen
o Meest frequente vorm van aangeboren hemolytische anemie in West-Europa (1/10002500)
o Overerving
 Meestal autosomaal dominant overgeërfde membraanafwijking vd RBC
 5 – 10% vermoedelijk nieuwe mutatie (geen afwijkingen bij ouders teruggevonden)
26 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen



Hematologie | 2015 - 2016
Typische vorm w veroorzaakt door functionele afwijkingen van membraanproteïnen (oa
spectrine en ankyrine)
o Leidend tot
 Verminderd celloppervlak
 Lagere lipideninhoud
 Veranderde permeabiliteit
o Afwijkingen verhogen osmotische fragiliteit van RBC → induceren chronische hemolyse
Kliniek
o Leeftijd
 Presenteert zich typisch bij zuigelingen en jonge kinderen
 Maar diagnose op elke leeftijd is mogelijk
o Bij milde hemolytische anemie: soms géén symptomen
 Vaak dus zonder klinische weerslag
 Erger beeld kan wel uitgelokt worden door bv. infectie (daarbuiten weinig last)
o Meest frequente symptomen: anemie met
 Splenomegalie
 En icterus
o Klassiek: zelfs in neonatale fase al forse icterus ontwikkeld
 Onafhankelijk van ernst latere sferocytose
o Familiale anamnese meestal suggestief
o Hemolyse treedt dikwijls op in crisissen: infecties, stress, zwangerschap, …
o Aplatische crisissen
 Oorzaken
 Foliumzuurtekort
 FZ-deficiëntie er bovendien makkelijk door chronische hemolyse
 Infecties met parvovirussen
 Zorgt voor falen erytro- en myelopoëse
o Complicaties: galstenen (bilirubinestenen) op vroege leeftijd
o Splenectomie vanaf 12 jarige leeftijd (pneumokokken-vaccin!): enkel igv ernstige
hemolyse met transfusienood
Diagnose
o Biochemisch
 Eerder lichte vorm anemie
 Positieve hemolytische parameters
 Gestegen reticulocytose
 Gedaald haptoglobine
 Verhoogd indirecte bilirubine
 Verhoogd lactaatdehydrogenase
27 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen

Hematologie | 2015 - 2016
Typische sferocyten op perifere uitstrijkje: congenitale sferocytose met dense
sferocyten + daarnaast enkele normale RBC en reticulocyten
Sterk verhoogde MCHC (mean corpuscular hemoglobin concentration)
 Is ratio hemoglobine/hematocriet: vaak opvallend hoog
 Heeft ermee te maken dat hematocriet afhankelijk is van aantal RBC
 Verhoogde osmotische fragiliteit
 Oude test: RBC in natriumrijk milieu brengen → cellen sneller kapot dan normaal
o Flowcytometrische screeningstest sinds kort beschikbaar
Behandeling
o Splenectomie blijft meest efficiënte behandelingsvorm voor symptomatische patiënten
 Vermijdt voorkomen ernstige hemolytische en aplastische crisissen
 Indien mogelijk uitgesteld tot 5 – 6 jaar (liefst pas vanaf 12 jaar zo mogelijk):
preventie overwhelming postsplenectomie sepsis (OPSI-syndroom) door omkapselde
bacteriën (pneumokokken, meningokokken)
 Pneumokokkenvacin ten laatste 3 – 4 weken voor splenectomie is aangewezen
 Jonge risicopatiënten (astma, verhoogde infectievatbaarheid, metabool lijden):
penicillineprofylaxe eerste jaar postsplenectomie
 Voor splenectomie ook controleren op galstenen
 Evt gelijktijdige cholecystectomie mogelijk
 Chronische hemolyse: risico op galstenen neemt beduidend toe vanaf 10 jaar
 Klein risico op pulmonaire arteriële hypertensie na splenectomie
o Splenectomie kan uitgesteld w igv diagnose op latere leeftijd (> 40 jaar) of als pt totaal
asymptomatisch is
o Bij continue laaggraadige hemolyse: foliumzuursupplementen nodig


Andere aangeboren membraanafwijkingen vd RBC
 Andere opties
o Congenitale elliptocytose
o Congenitale ovalocytose
o Congenitale stomatocytose
 Klinisch: varieert van asymptomatische tot ernstige hemolyse
 Splenectomie evt noodzakelijk
Aangeboren enzymafwijkingen vd RBC
Belang glucosehuishouding RBC
 Energiebron
 Regulator oxydo-reductieverhouding
 Regulator zuurstofaffiniteit
Veel enzymen betrokken bij metabole processen → deficiëntie: vss hemolytische processen
 Glucose-6-fosfaat-dehydrogenase (G-6-PD)
o Functie
 Belangrijk bij productie NADPH: reduceert NADPH dat nodig is voor reductie glutathion
 Beschermt RBC tegen oxidatieve schade
28 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016


Oxidatieve schade geeft
 Schade aan RBC membraan
 Precipitatie van hemoglobine
→ DUS hemolyse
o Indien defect (steeds geslachtsgebonden)
 Oxidatieve stress
 Uitgelokt door
 Infecties en acute stress (bv. diabetische ketoacidose)
 Medicatie (antimalaria, sulfonamiden, andere antibiotica, analgetica, …)
 Favisme: eten van (witte) bonen!
 Geeft aanleiding tot acute intravasculaire hemolyse (want membraan gaat kapot)
 Hemoglobinurie
 ‘zwarte’ urine
 Tegelijkertijd resistentie tegen infecties door malariaparasieten!
Pyruvaatkinase
o Enzym dat instaat voor vorming van energiemolecules (ATP) die nodig zijn voor
functioneren van RBC
o Deficiëntie pyruvaatkinase: te weinig ATP aangemaakt om RBC goed te laten functioneren
 Voorkomen
 1 vd belangrijkste oorzaken van erfelijke non-sferocytaire hemolytische anemie/
chronische congenitale hemolytische anemie
 Overerving: autosomaal recessief
 Wereldwijd voorkomen maar in bepaalde bevolkingsgroepen frequenter: NoordEuropa, China, Amish uit Pennsylvania
 Genetisch en klinisch beeld zeer heterogeen: varieert van asymptomatische tot
ernstige hemolytische crisissen bij infecties
 Exacte mechanisme van hemolyse is nog niet duidelijk
 Symptomen
 Icterus
 Galstenen
 Splenectomie kan nuttig zijn
Andere oorzaken congenitale anemie
 (Andere enzymatische afwijkingen)
 Congenitale sideroblastische anemie
 Porfyrieën
o Hepatische vs erytrocytair
o Acuut vs chronisch
o Dermatologisch vs internistisch
Verworven anemieën
Ferriprieve of ijzergebrekanemie
Inleiding
 Cariëntiële anemie = anemie door tekorten
 Maar 0,0002% van lichaam is ijzer
o Heeft ermee te maken dat ijzer onmisbaar is maar ook buitengewoon schadelijk
o Fe-distributie bij volwassene
 Hemoglobine 70%
 Myoglobine 5%
 Overige deel
 Ferritine en hemosiderine ± 25%
29 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen


Plasma-ijzer
transferrineenzymgebonden ijzer 0,5%
o Totaal: volwassen
 Man 50 mg/kg
 Vrouw 35 mg/kg
Lichaam ijzerdistributie en –opslag
Hematologie | 2015 - 2016
en
niet-transferrinegebonden,
cytochroom-
en
o Lichaam gaat zeer zuinig om met ijzer
 Dagelijks verlies: 1 – 2 mg
 Vnl door darmcellen: aanvulling nodig
 Menstruerende vrouw: meer bloedverlies → hoger ijzertekort
 Lichaam zal er alles aan doen om niet meer op te nemen dan nodig
 Voeding en ijzer
 Nl dieet: 6 mg/1000 kcal (10 – 20 mg/d)
 Vegetariers kunnen dit ook perfect aanvullen
 België: ong 11,3 (+/- 4,4) mg/d ijzer bij volwassene
 Ijzer uit sommige voedingselementen: makkelijker of minder makkelijk opgenomen
bv. veel ijzer uit vlees maar weinig uit spinazie
 Rijst
1%
 Spinazie
1,4%
 Brood
5%
 Bonen
1,6 – 7%
 Vis
6 – 10%
 Kip
18%
 Steak
20%
 Kalfslever 15%
 In Afrika: 50% ijzertekort omdat er te weinig ijzer wordt aangeboden
o Eerste deel vd dunne darm is voornaamste plaats opname ijzer
 Om te kunnen w opgenomen: moet gereduceerd w naar Fe2+ (ipv Fe3+)
 Gebeurt door ferritine reductase
 Dan intracellulair in darmcellen: gebonden aan ferritine
 Slechts 10% vd PO ingenomen ijzer w daadwerkelijk geresorbeerd
 Absorptie kan variëren
 Verhoging resorptie: vitamine C (bv. fruitsap)
 Vermindering absorptie: fytaten, fosfaten, tannaten (bv. koffie, thee, melk,
eten)
 Ijzerbehoefte in voeding
 Afhankelijk vd leeftijd
 Kinderen tot 6 m
6 mg/d
30 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
 6 m tot 10 j
10 mg/d
 Mannen
 11 tot 18 j
12 mg/d
 > 19 j
10 mg/d
 Vrouwen
 11 tot 50 j
15 mg/d
 > 51 j
10 mg/d
 Zwangeren (30 mg/d) en menstruerende vrouwen hebben dit meer nodig
 Dagelijkse ijzerbehoefte (opgenomen ijzer)
 Volwassen man: 1 miligram
 Volwassen menstruerende vrouw: tot 3 miligram
 Zwangere vrouwen: verhoogde ijzerbehoefte van > 3 – 5 mg/d
 Vanuit klinisch standpunt: enkel belangrijk in laatste trimester
 Borstvoeding en in adolescente groeifase: 1,5 mg/d ijzer nodig
 Via basolaterale transporter (ferroportine): uit cel
o Hepcidine is zeer belangrijke regulator!
 Regelt ijzerabsorptie in darm via modulatie van ferroportine
 Bepaalt of extra ijzer w opgenomen of extracellulair blijft

Hoog hepcidine: ijzer blijft opgesloten in reticulo-endotheliaal systeem (RES) en
komt niet vrij uit beenmerg
 Lage hepcidine: ijzer komt makkelijker vrij uit darmcel en RES
 Congenitale hemochromatose: slecht functioneren of te weinig hepcidine → te veel
ijzer kan vrij gesteld w en orgaanschade veroorzaken
 Vrijzetten hepcidine w bepaald door vss factoren
 Als beenmerg bloed wil aanmaken: ijzer nodig → lage hepcidine waarde (door
erythroferrone van beenmerg)
 Igv hoog plasma ijzer-transferrine: stimulatie hepcidineproductie → minder ijzer vrij
 Cytokines stimuleren hepcidineproductie zodat minder ijzer vrijgesteld w
o Transport ijzer uit darm naar beenmerg en andere weefsels: via transferrine
 Elk transferrine-eiwit kan 2 atomen van ijzer dragen
 Transferrine levert Fe aan weefsels met transferrinereceptoren bv. lever, spieren, …
 Bij hoge transferrinewaarde zal al veel ijzer beschikbaar zijn waardoor hepcidinewaarde ook zal toenemen
o Ferritine = opslagplaats voor ijzerreserves in
 Macrofagen
 Reticulo-endotheliaal systeem en lever
Ferriprieve of ijzergebrekanemie
 Anemie veroorzaakt door ijzergebrek is meest frequente vorm van anemie ter wereld
o Ontwikkelde landen
 1 – 2% bij mannen
 Tot 5% bij vrouwen
o Ontwikkelingslanden: kan oplopen tot ≥ 50%
 Oorzaken ijzergebrek
o In overgrote meerderheid door bloedverlies: gynaecologisch of gastro-intestinaal
 Bij vrouwen: ferriprieve anemie is gynaecologisch tot tegendeel bewezen
31 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Bij mannen: ferriprieve anemie is meestal alarmteken!
 Occult bloedverlies opsporen
Infecties met H. pylori gaan dikwijls gepaard met ijzertekort
In tropen: mijnwormen (hookworms) belangrijke oorzaak
Hematurie, epistaxis en hemoptoë: leiden slechts zelden tot klinische ferriprivie
Iatrogene ferriprivie is niet zeldzaam
 Bv. door analgetica zoals acetylsalicylzuur
 Bv. langdurige therapie met omeprazole
Vermindere ijzerinname is in westerse landen weinig belangrijk tenzij bij ptn met
 Achlorhydrie
 Gastrectomie
 Veganisme
 Anorexie
 Spruw en/of coeliakie
Münchausen: nooit vergeten!
 Gefingeerde klachten/nagebootste stoornis
 Bv. automutulatie met opzettelijke aderlatingen bestaat

o
o
o
o
o
o
Kliniek
 Symptomatologie: vaak die van oorzakelijke aandoening met daarenboven symptomen van
anemie
 Anemie heeft negatieve impact op elke orgaanfunctie en op “quality of life”
o Centraal zenuwstelsel
 Cognitieve functie
 Hoofdpijn
 Humeur
o Cardiovasculair stelsel
 Tachycardie
 Angor
 Hypotensie
 Zwakte
o Cardiorespiratoir stelsel
 Dyspneu na inspanning
 Cardiale decompensatie
o Huid
 Bleekheid
 Koude
o Nierfunctie
 Verminderde perfusie
 Vloeistofretentie
o GI tractus: onregelmatige darmbewegingen
o Genitale tractus
 Menstruele stoornissen
 Libidoverlies
 Impotentie
o Immuunsysteem: immuundeficiëntie
 Subklinisch ijzergebrek = zeer typisch concentratiestoornissen
 Klinisch onderzoek
o Bleekheid vd oogleden (conjunctiva)
32 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
o Bleke handpalmen
o Nagelbed niet rood doorlopen maar bleek
o Cheilitis + witte lippen

Ernstige langdurige ferriprivie
o Epitheelbeschadiging
 Brokkelige nagels
 Ragaden
 Lepelnagels (nu maar zelden)
o Mucositis: glossitis, oesofagitis met Plummer-Vinsonsyndroom, gastritis en achlorhydrie
o Picca
 Zucht naar het consumeren van niet-eetbare dingen, zoals aarde, haar, steentjes,
munten of verfschilfers die van houtwerk worden gepeuterd. Ook het eten van grote
hoeveelheden onbewerkt, ongekookt of rauw voedsel wordt als pica gezien,
bijvoorbeeld rauwe eieren, rauwe aardappelen, ijs, ongekookte rijst, meel, zout, suiker
enz. Patiënten vertonen geen afkeer van gewoon voedsel.
Diagnose
 Labo-onderzoek
o Bij vermoeden anemie: steeds aanvraag van
 Hb, Hct, RBC, MCV, MCH
 WBC, trombocyten en complet formule
 Reticulocyten
33 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
o Microcytaire hypochrome anemie
Microcytair
Hypochroom
Microcytair = verlaagd MCV
Hypochroom = verlaagd MCH
DD: verlaagd MCV
 Gedaalde ijzerreserve: ferriprieve anemie
 Geen reticulocytair antwoord voor compensatie
 Normale ijzerreserve
 Denken aan thalassemie: wel reticulocytair antwoord voor compensatie
 Anemie bij chronische ziekte
 Sideroblastische anemie
o Laag serumijzer
o Hoge bindingscapaciteit: saturatie van transferrine < 10%
 Maar transferrine kan in inflammatoire toestanden vals verlaagd zijn
o Laag ferritine: < 12 mg/100 mL
 Cave: ferritine is ook acute-fasereactant → vals positieve verhoging mogelijk!
o Ijzerreserves in beenmerg uitgeput
o Bij ernstige ferriprieve anemie treft men soms lichte leukopenie aan
o Trombocytose is frequent bij ferriprivie en wijst soms op actieve bloedingen
Vroeger beenmergpunctie (met ijzerkleuring) gouden standaard maar bij 95%
ijzerdefficiënte ptn: niet nodig!




vd
Behandeling
 Eerst en vooral oorzaak aanpakken: gynaecologisch, gastro-enterologisch, diëtair,…
o GI bloedverlies
 Ernstig (alarm-)symptoom: mogelijk kanker bij volwassenen met ferriprieve anemie!
 Diepgaande exploratie (endoscopisch, beeldvomring) aangewezen
 Herhaling exploratie na 3 mnd persisterende ferriprivie
 Bij 20 – 30% blijft oorzaak occult bloedverlies onbekend
o Hellicobacter pylori: eradicatie kan anemie corrigeren
 In alle gevallen zal ijzer PO toegediend w
o Best ovv ferrozouten (fumaraat, gluconaat, sulfaat) omdat ferrivormen slecht w
geabsorbeerd
 Betere absorptie van 2-waardig dan 3-waardig ijzer maar betere tolerantie vh laatste
o Voldoende lang innemen
 Minstens 8 – 12 weken na normalisatie anemie
 Effect
 5 – 10 dagen na start therapie: reticulocytose begint te stijgen = teken dat
beenmerg terug ah produceren is
 Geleidelijk aan normaliseert Hb → daarna ook MCV en MCH
o Dosis
 Volwassenen en adolescenten: minimaal 200 mg elementair ijzer per dag
 Jongere kinderen: siroop in aangepaste dosis (6 mg/kg/dag): intoxicatie voorkomen
34 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
o
o

IV
o
o
Hematologie | 2015 - 2016
 Siroop is te laag geconcentreerd voor volwassenen
 Zwangere vrouwen: best in 3e trimester profylactisch ijzer innemen (50 – 100 mg
elementair ijzer/dag + foliumzuur)
Ijzer w best nuchter ingenomen met wat fruitsap ’s morgens of 30 minuten voor maaltijd
 Oplosbare bruistabletten met lage dosis vitamine C = betere absorptie
 Thee belemmert absorptie
Nevenwerkingen PO ijzertherapie
 Maaglast
 Obstipatie
 Zwarte faecesverkleuring
ijzer (Venofer, Injectafer): betere tolerantie, veiliger
Dus kan je geven als pt last heeft van PO therapie
Cave IM ijzer is geen optie: pijnlijk, geeft verkleuring en sarcomen mogelijk
Megaloblastische anemie
Inleiding
 Megaloblastische anemieën zijn te wijten aan vitamine B12- of foliumzuurgebrek
o Dus zijn ook cariëntiële anemieën
o Veroorzaakt stoornis in DNA synthese → ontstaan te groot cytoplasma in verhouding tot
kern zal (nucleocytoplasmatische dysmaturatie)
 Daarom term ‘megaloblastose’
 Functies vit B12 en foliumzuur (FZ)
o Vitamine B12 (cobalamine) = essentiële cofactor bij methylering
 Oa in DNA synthese: bij defect is er ophoping homocysteïne en methylmanolzuur

Vit B12 w opgenomen in terminale ileum


Intrinsic factor w gesecreteerd door pariëtaalcellen vd maag
Vit B12 combineert met intrinsic factor tvv complex
 W niet verteerd door GI enzymen
 W geabsorbeerd in terminale ileum door pinocytose
Vit B12 w getransporteerd naar lever → hier opslag

o FZ
 Belangrijk bij synthese thymidine vanuit uracil
35 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Omzetting tetrahydrofolaat terug naar 5-methyltetrahydrofolaat!
 Bij deficiëntie FZ: enkel homocysteïne verhoogd
o Beide factoren hebben invloed op alle sneldelende weefsels zoals beenmerg en mucosa
Diagnose megaloblastische anemie
o Typische anamnese / kliniek
 Cave: psychiatrie (ptn die dit nadoen, maar is niet frequent)
o Typisch bloedbeeld


Macrocytair
Hyperchroom
En tekens van hemolyse!


Hyperchroom
Macrocytair
 DD andere oorzaken van macrocytose
 Alcohol! (moet zelfs niet gigantisch veel alcoholgebruik zijn)
 Enkel macrocytose, zonder Hb-daling, normale WBC en bloedplaatjes
 Igv fors gebruik: meestal ook anemie en deficiënties
 Myelodysplasie
 Verhoogde reticulocytose
 Chemotherapie (cytostatica) bv. Hydrea
 Leverinsufficiëntie
 Myxoedeem
 Neonataal
 Evt pancytopenie: als vit B12- of FZ-deficiëntie langer bestaan kunnen ze aanleiding
geven tot
 Leukopenie
 Trombocytopenie
 Geen compenserende reticulocytose
 Massief gestegen LDH
 Owv intramedullaire hemolyse van “megaloblasten”
o Typisch mergbeeld (ook owv intramedullaire hemolyse van megaloblasten)
o Doseren van
 Vitamine B12
 Foliumzuur (serum én rode bloedcellen)
36 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Homocysteinemie en methylmalonzuur
 Voor DD tussen deficiëntie B12 en FZ
o (Schillingtest): bij twijfelgevallen
o Anti-pariëtaalcel- en anti-intrinsic-factor antistoffen opsporen
o Bv. pt met duidelijke anemieklachten

Diepe anemie problemen: zal langzaam ontstaan zijn
Macrocytaire anemie (MCV gestegen)
Reticulocyten: 10 = zeer laag
 Dus beenmerg kan niet compenseren omdat voedingsstoffen niet aanwezig zijn
 Verhoogd LDH en bilirubine: typerend voor hemolyse
 In beenmerg w RBC gemaakt
 Maar foute aanmaak → w snel afgebroken: intramedullaire hemolyse
 Typerend voor foliumzuurdeficiëntie en vit B12 deficiëntie
Behandeling
o Oorzakelijk!
o Igv anemie tgv vit B12-deficiëntie: vitamine B12 parenteraal, meestal IM (/IV/SC)
 Andere optie: in hoge dosissen PO
 Zelfs bij perniciosa
o Igv anemie tgv FZ-deficiëntie
 Foliumzuur PO
 Tenzij bij malabsorptie: dan IV
 Folinezuur bij foliumzuurantagonisten → voorkomen van excessieve toxiciteit
(“folinezuur-rescue”)
 Foliumzuur preventief: (pre)-zwangerschap (spina bifida)
 Foliumzuur anticipatie op beenmergsuppressie en recovery, post-hemolyse…
o Wat zie je bij substitutie FZ of vit B12?
 Eerst reticulocytose: antwoord vh beenmerg
 Uiteindelijk ook stijging Hb
 Als ook leukopenie en trombocytopenie was: normaliseren ook
o Follow-up maagcarcinoom: jaarlijks gastroscopie bij perniciosa (?)




37 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
1. Pernicieuze anemie = ‘perniciosa’
Inleiding
 Veroorzaakt door defecte secretie intrinsiek factor: vitamine B12 w niet of zeer weinig
geresorbeerd in terminale ileum
o Is auto-immune aandoening: antistoffen tegen pariëtaalcellen en/of intrinsic factor
o Vaak ook auto-immunologische fenomenen thv schildklier, pancreas, bijnier, huid, …
 Relatief frequente aandoening (7 – 10/100.000/jaar) van vooral oudere leeftijdscategorieën
o Vrouwen > mannen
o Familiaal voorkomen
o Vnl Noord-Europa
o Vnl bij ptn met bloedgroep A
 Achlorhydrie (toestand van verlaagde maagzuurproductie): bijna permanent aanwezig
Kliniek
 Labo: tamelijk ernstige macrocytaire hyperchrome anemie met niet zeldzaam ook
o Leukopenie
o Trombopenie
 Lichte geelzucht: intramedullaire hemolyse fragiele megaloblasten

Mucosale beschadiging leidt tot
o Karakteristieke glossitis (ontsteking vd tong): pijnlijk, rood
o Cheilitis



o Atrofische gastritis
Haarwortelbeschadiding met haaruitval
Perniciosa dikwijls geassocieerd met
o (vroegtijdig) grijs haar
o Blauwe ogen
o Bloedgroep A
Andere auto-immune stoornissen dragen bij aan pernicieuze symptomen
o Myxoedeem
o Thyrotoxicose (bv. met protrusie vd ogen)
38 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
o Ziekte van Addison
o Hypoparathyroïdie
o Vitiligo


o …
Verhoogde incidentie aan maagcarcinoom
o Jaarlijkse en levenslange gastroscopie nodig
Neurologisch soms gecombineerde strengpathologie (neuranemie): vindt men enkel terug bij
vit B12-deficiëntie (niet bij foliumzuurdeficiëntie)
o Symmetrische paresthesieën ledematen
o Stoornissen vibratiezin en proprioceptie
o Spierzwakte
o Uiteindelijk spastische ataxie
o Mentale stoornissen zoals dementie: niet zeldzaam
 Kunnen optreden in afwezigheid van anemie (vooral bij ouderen)
Diagnose
 Bloedname
o Bepaling vitamine B12-spiegels
o Opsporen antistoffen tegen intrinsic factor
o Terugvinden macrocytose, megaloblastische afwijkingen ook in WBC
o Lichte graad van hemolyse
 Gestegen indirect bilirubine
 Gestegen LDH
 Karakteristiek beenmergbeeld
 Serum en urine: verhoogde gehaltes homocysteïne en methulmalonzuur
o Vaak vóór daling vitamine B12-spiegels
 Schillingtest: radioactief gemerkt vit B12 (al dan niet met IF) toedienen voor beoordeling
resorptie via urinaire excretie vh isotoop
o Diagnostisch voor perniciosa maar meestal niet noodzakelijk
Behandeling: parenterale toedining vitamine B12
 Dosis dient hoog genoeg te zijn
o Normale dagelijkse behoefte: 1 – 5 µg
o Daarbij: leverreserves terug aanvullen: 5 mg nodig
o Klassiek schema







1000 µg/dag IM of SC (bij trombopenie) gedurende 1 week
1000 µg/week gedurende 4 weken
1000 µg om 2 maanden
Effect = heel snel → bloedtransfusie meestal niet aangewezen
Foliumzuursupplementen zijn niet nodig tenzij men megaloblastische anemie om dringende
klinische redenen snel wilt behandelen
Reticulocytaire crisis te verwachten binnen 5 – 10 dagen
o Plotseling efficiënt verlopende erytropoëse zorgt dat grote hoeveelheden kalium w
verbruikt → mogelijks levensbedreigende hypokaliemieën
o Dus ‘aanvalsbehandeling’ gebeurt best onder toezicht
Normalisatie van bloedbeeld verwacht binnen 1 – 2 maanden
o Neurologische defecten recupereren bij 90% binnen 6 maanden
2. Megaloblastische anemie door andere vormen vitamine B12-gebruik
 Slechts zelden is vit B12-gebrek gevolg van voedingsproblemen
39 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen



Hematologie | 2015 - 2016
o Dagelijkse behoefte: 1 – 5 µg
o Normale vleesbevattende voeding: 10 – 15 µg
o Leverreserves: meestal voldoende voor normale functie gedurende 3 – 5 jaar zonder
inname
Uitzonderingen
o Strikte vegetariërs (veganisten) zijn uitzondering
 Veganisme (niet vegetariërs): eten geen lever, spiervlees, vis, melk, eiersdooiers
 Enkel zeer extreme voeding kan tot deficiëntie leiden
o Ondervoeding in ZH en vnl rusthuizen: weinig frequent, doch reëel
o GI aantasting → deficiënte absorptie thv terminale ileum
 Gastrectomie
 Pancreasaandoeningen
 Parasaire overwoekering (niet zo frequent bij ons maar doordat parasieten veel B12
opnemen: kan leiden tot tekort)
 Diphyllobotbrium latum
 Giardia
 Taenia
 Dundarm
 Blind loop syndroom → bacteriële overgroei
 Ileale resectie
 Intrinsieke ziekten vh terminale ileum (Crohn!!)
 Medicatie
 Bv. metformine (behandeling van diabetes)
o Zws: zelden oorzaak van gebrek tenzij igv ernstige ondervoedingstoestand vooraf
o Congenitale oorzaken
 Congenitale B12-malabsorptie (Imerslund) met proteïnurie = zeldzaam
 Congenitaal: ook transcobalaminedeficiëntie mogelijk
Kliniek
o Symptomen hangen af van onderliggende aandoening
o Specifieke vitamine B12-symptomen: gelijkaardig aan die vd pernicieuze anemie
Behandeling: zelfde als vd pernicieuze anemie
3. Foliumzuurgebrek
Inleiding
 Reserves FZ = heel wat minder groot dan die van vitamine B12: symptomatologie sneller
(binnen enkele weken) tot uiting
 Oorzaken
o Inadequaat dieet (gedurende vss weken): armoede, instellingen, alcohol, te weinig verse
groenten, …
o Malabsorptie
 Jejunale aandoeningen
 Glutenenteropathie
 Pancreasaandoeningen
 Levercirrose
 Darmlymfoma
 Whipple of amyloidosis
 Tropische spruw
o Verhoogd verbruik
 Hyperactieve hematopoëse (door hemolyse of tijdens herstel na chemotherapie) bv.
hemolytische anemie
 Zwangerschap
 Prematuriteit
 Inflammatoire ziekten
 Kanker
40 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
 …
o Excessief verlies: dialyse
o Medicatie
 Anticonvulsiva (diphantoine en difenylhydantoïne)
 Sulphasalazine
 Barbituraten
 Foliumzuurantagonisten
 Methotrexaat
 Pyrimethamine (Daraprim®)
 Trimetoprim (Bactrim®)
Kliniek
 Lijkt klinisch sterk op pernicieuze anemie zonder neurologische symptomen
 Gebrek kan tijdens zws leiden tot neurale buisdefecten bij foetus
o Anencefalie
o Spina bifida
o Encefalocoele
Diagnostiek: labo
 Macrocytaire hyperchrome anemie met intramedullaire hemolyse = klassiek
o LDH sterk gestegen
 Leukopenie en trombopenie kunnen voorkomen
 Foliumzuurgehalte: in serum en RBC (maat voor FZ-reserve) verlaag
 Antilichamen tegen gliadine kunnen positief zijn
 Malabsorptietesten wijzen op verstoring
Behandeling
 Eerst en vooral oorzakelijke behandeling
 Foliumzuursubstitutie
o 4 – 5 mg/dag
o Na correctie: afbouwen tot 1 – 2 mg/dag
o Zolang aanhouden tot oorzaak is gecorrigeerd (zws, anticonvulsiva,…)
 Bij onderliggend vit B12 gebrek: empirische therapie met enkel FZ kan ernstige
neurologische symptomen uitlokken!
 Folinezuur: indicaties
o Intoxicatie met foliumzuurantagonisten die reductie van folaat verhinderen
o Excessieve toxiciteit van sommige chemothrapeutica voorkomen
 Profylactische foliumzuursupplementen
o Zwangeren: al vanaf preconceptie
o Pt onder hemodialyse
o Chronische hemolyse
o Tijdens herstel na chemotherapie
Andere nutritionele anemieën: tekorten aan vit C, vit A, vit B6, vit E en sommige oligoelementen kunnen ook (carentiële) anemie veroorzaken
Anemie bij chronische aandoeningen of secundaire anemie
Allerhande chronische aandoeningen gaan soms gepaard met matige tot ernstige secundaire
anemie
 Chronische infecties
o Abcessen
o TBC
o Osteomyelitis
o Pyelonefritis
41 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen





Hematologie | 2015 - 2016
o Endocarditis
o HIV
Chronische inflammatoire aandoeningen
o Reumatoïde artritis
o Polymyalgia
o Lupus
o Crohn
o Colitis
Chronische leveraandoeningen (cirrose)
Chronische nieraandoeningen
Endocrinologische ziekten
Vss tumoren: vnl indien gemetastaseerd
Oorzaken zijn divers
 Onderdrukking erytropoëse met verhoogde apoptose in beenmerg door
o Cytokines bv. IL-1 en -6, IFN-γ en TNF uit monocyten/macrofagen
o Vrijzetting lactoferrine uit chronische gestimuleerde granulocyten bij infecties
 Verstoren ijzermetabolisme: sequestratie in reticulo-endotheliaal systeem
 Verminderde EPO-productie: nieraandoeningen, IFN-γ
 Verminderde gevoeligheid voor EPO
 Hypersplenisme (levercirrose)
 Bloedingen (slokdarmvarices)
 Verkorte levensduur RBC (microangiopatisch)
 Hormonale deficiënties: schildklier, bijnier, gonaden
 Gebrek aan vitaminen en/of oligo-elementen
 Inductie hepcidine (regulator ijzerabsorptie) door inflammatoire cytokines → ijzer minder
opgenomen uit darm → ijzertekort
Kliniek
 Symptomen secundaire anemie = chronische bloedarmoede +/- onderliggende aandoening
o Bleek
o Moe
o Adynamisch
o Depressief
o Verminderde inspanningstolerantie
o Dyspnee
o Harkloppingen
o …
 Diagnostiek
o Normochrome, normocytaire anemie
 Soms licht microcytair
 Meestal mild en weinig evolutief
o Verhoogde CPR wijst op onderliggende immuunactivatie
o Ijzer?
 Transferrine laag
 Fe serum laag
 Ferritine (vals) hoog: acute-fasereactant
 Ijzerreserves in beenmerg overvloedig
 Inbouwstoornis: aanwezigheid sideroblasten maar gebrekkige incorporatie van ijzer
in erytroïde voorlopers
42 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
o Tabel: differentiatie secundaire anemie met ferriprieve anemie
Secundaire
Ferriprieve
Ijzer
gedaald
gedaald
Transferrine
gedaald / normaal
gestegen
Transferrine-saturatie
gedaald
gedaald
Ferritine
normaal / gestegen
gedaald
Oplosbare transferrine
normaal
gestegen
receptor
Ratio oplosbare transferrine
laag (< 1)
hoog (> 2)
receptor / log(ferritine)
Cytokines
gestegen
normaal
Combinatie
gedaald
gedaald
gedaald
gedaald/normaal
normaal/gestegen
hoog (> 2)
gestegen
Behandeling: oorzakelijk, erythropoietine, NESP, anti-TNF
 Simpel gezegd: onderliggende oorzaak aanpakken
o Chronische osteomyelitis behandelen → normalisatie anemie
o Systeemziekte die slecht gecontroleerd is behandelen
o Maligniteit behandeling: op langere termijn meestal pas succesvol
o Hormonale substitutie kan anemie van endocrinologische aandoeningen erg verbeteren
o Splenectomie igv ernstige hypersplenisme bij cirrose (subjectieve toestand verbeteren)
o Chronische nieraandoening: EPO therapie
 Transplantaties kunnen eventueel definitieve oplossing geven (bij ernstig lever- en nierlijden)
 Support systemen
 Bloedtransfusie
o Kunnen aangewezen zijn bij symptomatische anemieën
o Opletten voor mogelijk
 Besmettingsrisico
 Immunisatie
 Hogere ijzerbelasting
 Bepaalde maligniteit met EPO behandelen: omdat maligniteiten niet altijd EPO toename
veroorzaken
o Bv. anemie secundair aan carcinomen, chronische leukemieën, multipel myelomen en
soms ook reuma (afhankelijk van endogene productie epo)
o Terugbetaling is maar voor beperkt aantal aandoeningen
Bv. FE, 36 jarige man
 Had beeldvorming gekregen
o RX toonde grote kliermassa
o CT toonde aan dat het grote klieren waren
o PET scan toonde activiteit → verdenking op kanker (later bevestigd: Hodgkin lymfoom)
43 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen



Hematologie | 2015 - 2016
Bloedbeeld
o Bloedarmoede
 Niet zo heel diepe anemie
 Door onderliggende maligniteit (frequent in kliniek maar w vaak tegen gezondigd)
o Hb viel wel mee
o MCV: juist normocytair
o Reticulocyten: normaal waardes
 Maar dat is eigenlijk abnormaal: zou aan hoge kant moeten zijn om probleem te
compenseren!
o Ijzer en transferrine: laag
o Ferritine belangrijk: sterk verhoogd
 Dus NIET microcytaire anemie obv ijzerdeficiëntie
 Is sleutel tot antwoord
Beenmergpunctie met ijzerkleuring: beenmerg zat propbol ijzer bij deze pt dus zeker geen
tekort
DUS deze pt had bloedarmoede uitgelokt door onderliggende maligniteit
Verworven hemolytische anemieën
Inleiding
Verworven hemolytische aandoeningen w ingedeeld volgens
 Intrinsieke vs extrinsieke afwijkingen vd RBC
 Klinisch: intra- vs extravasculaire hemolyse
o Intravascylaire hemolyse: naast klassieke symptomen (anemie en icterus)
44 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Meetbaar Hb → eventueel accumulatie in nieren en urine
 Hemoglobinurie
 Hemoglobinemie
 Frequent fragmentocyten op perifere bloeduitstrijkje
o Extravasculair: buiten bloedvat → vnl in reticulo-endotheliaal systeem (milt, lever)

Kliniek
 Anemie-symptomen
o Vermoeidheid, adynamie, fatigue
o Cardiaal, pulmonair, …: orgaanafbraak mogelijk
 Huidskleur
o Bleekheid (palor)
o Geelzucht
 Donkere urine
 Splenomegalie
 Pigment galstenen: bij chronisch proces of acuut aangeboren afwijking
 Symptomen van onderliggende aandoening
Labo: afbraak en hemolyse in bloedbeeld kunnen herkennen zijn belangrijkste punten!!!
 Gemeenschappelijk (afbraak en compensatie)
o Normochroom
o Normocytair
 Soms licht macrocytair (door verhoogd aantal reticulocyten)
 DD anemie volgens grootte vd RBC

o Reticulocytose (hoge immature fractie)
 Beenmerg probeert bloedarmoede te compenseren!! (belangrijk)
o Tekens van bloedafbraak
 LDH
 Indirecte hyperbilirubinemie
 Evt verlaagd hapto
o Urobilinurie
Afhankelijk van oorzaak
o Hemoglobinemie, hemoglobinurie
o Fragmentocyten!



Intravasculair
Mechanisch
Microangiopathisch
45 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
o Agglutinatie RBC, MCV+++ (vals!)
o Coombs test positief
1. Immuungemedieerde hemolytische anemieën
Onderverdeling
 Naargelang gerichtheid vd betrokken antistof
o Allo-immune hemolytische anemie
 Hemolytische transfusiereacties (ABO, rhesus)
 Hemolyse bij pasgeborene (rhesus)
 Na allogene stamceltransplantatie: bloedgroepincompatibiliteit tss donor en receptor
o Auto-immune hemolytische anemie
 Naargelang karakteristieken vd betrokken antistof: klinisch sterk verschillend!
o Warme auto-antilichamen
 Maximaal actief op lichaamstemperatuur
 Extravasculaire hemolyse
o Koude auto-antilichamen
 Maximaal actief op temperaturen < 37°C
 Intravasculaire hemolyse
 Naargelang onderliggende oorzaak
o Idiopathische auto-immune hemolytische anemie
o Secundaire immuunhemolytische anemie
 Lymfoproliferatieve aandoeningen
 Systeemaandoeningen (reumatoïde artritis, lupus)
 Virale aandoeningen
 Protozoaire aandoeningen (Mycoplasma)
 Andere maligniteiten (ovariumtumoren)
 Chronische inflammatoire aandoeningen (colitis ulcerosa)
 Medicatie
Coombs test: w altijd gedaan voor transfusie of bij verdenking auto-immuunhemolyse
 Aantonen voor auto-immuunhemolyse (auto-immuunantistoffen op cellen controleren)
o Controle bloedbeeld
o Directe Coombs test
 Doet men snel igv vermoeden van hemolyse
 Anemie
 Compensatie/reticulocytose
 Afbraak van RBC (hoger indirect bilirubine, …)
 Controle of antistoffen zich gebonden hebben aan RBC oppervlakte-antigenen



RBC vd pt w geïncubeerd met antihumane AS (Coombs serum)
Als agglutinatie plaats vindt: link tss humane antilichamen op RBC’s en antihumane
AS → diagnose auto-immuunhemolyse
Indirecte Coombs test: bloed kruisen voordat je transfusie gaat doen
o Bij elke transfusie w indirecte Coombs uitgevoerd: weten of serum in transfusiept zou
reageren op donor
46 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
 Dus controle of ze AS hebben tegen lichaamsvreemde antigene structuren
 Hierdoor: hemolyse proberen voorkomen (transfusie niet uitvoeren igv positieve test)
o Verloop test: serum van recipient w bekomen waarin Ig’s zitten



Recipiënt serum w aan staal donorbloed gevoegd
Recipient Ig’s kunnen antilichaam-antigen complexen vormen met RBC van donor
Anti-humane Ig’s (Coombs antilichamen/serum) w aan staal toegevoegd → zal voor
agglutinatie zorgen als humane Ig’s aan RBC zijn gebonden
Auto-immune hemolytische anemie (AIHA) door warmetypeantilichamen
 AIHA w in 80% vd gevallen veroorzaakt door warmetype auto-immuun antilichamen
o Meestal vh IgG-type die leiden tot extravasculaire hemolyse
o Oorzaken
 20 – 30% zal na exploratie idiopathisch of primair blijken
 Overige oorzaken = secundair
 Virale infecties
 Systeemaandoeningen (SLE)
 Lymfoplroliferatieve aandoeningen
 Chronische lymfocytaire leukemie
 Lymfoom
 Chronisch inflammatoire syndromen: Crohn, colitis
 GM (methyldopa, fludarabine)
 Kliniek
o Klinische symptomatologie zeer verscheiden: van acute hemolytische-opstoten tot
laaggradige chronische hemolyse
 Igv chronische hemolyse: vaak (hepato)-splenomegalie
 Acute opstoten: mogelijk bij infectie, zwangerschap en chirurgische ingrepen
o Raadpleging meestal tgv
 Anemie
 Icterus
o Symptomen onderliggende aandoening kunnen hemolysetekens langdurig maskeren
 Labo: meestal diagnostisch
o Klassieke hemolyseparameters
 Anemie
 Macrocytose
 Reticulocytose
 Gedaald haptoglobine
 Gestegen indirect bilirubine
 Gestegen LDH
o Bij meerderheid: positieve directe Coombsreactie
o Perifere bloeduitstrijkje
 Polychromasie door reticulocyten
 Typische sferocyten
 Soms immuuntrombocytopenie (evanssyndroom)
o Zeldzaam: leuko-erytroblastische formule
47 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen


Hematologie | 2015 - 2016
Behandeling
o Verwijder onderliggende oorzaak
o Foliumzuur: omdat beenmerg zo snel is gaan produceren dat FZ-tekort is ontstaan
o Corticosteroïden: prednisolone 60 mg/dag
 Blijft hoeksteen voor symptomatische behandeling
o Splenectomie
 Alleen noodzakelijk igv
 CI voor corticosteroïden
 Neveneffecten CS te ernstig
o Immunosuppressie
 Azathioprine
 Cyclofosfamide
 Chlorambucil
 Ciclosporine
 Hoge dosis immunoglobulines
 Plasmaferese
 Anti-CD20 therapie?
 Rituximab meer en meer als tweedelijnstherapie ingezet
 Transfusie?
Casus: vrouw, 41 jaar
o VG: hemithyroïdectomie (benigne)
o Verhaal
 Sinds 2 wkn: griepaal beeld met koorts, hoesten en groene sputa
 Kreeg behandeling: amoxiclav
 Toename vermoeidheid, verdere SA neg
o Medicatie: L-thyroxine
o KO
 Grauw-gele kleur
 PM ok
 38,1°C
 Auscultatie
 Cor nl
 Crepitaties + discrete demping re basaal
 Abdomen soepel zonder HSM
 Gn klieren voelbaar
o RX thorax: verdichting infrahilair in rechter longonderveld
o ECG: sinusale tachycardie
o Labo


MCV is aan hoge kant
Reticulocyten: hoog
 Reticulocyten zijn wat groter → kan aanleiding geven tot wat macrocytose
48 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
o Perifeer bloeduitstrijkje
 Sterke agglutinatie vd RBC
 Uitgesproken sferocytose
 Erythrofagocytose door neutrofielen
 Forse thrombocytose
o Directe antiglobulinetest (directe Coombstest)
 DAT: sterk positief
 DAT met anti-IgG: zwak positief
 DAT met anti-IgA: negatief
 DAT met anti-IgM: negatief
 DAT met anti-C3c: sterk positief
 DAT met anti-C3d: sterk positief
o Koude agglutinines: aanwezig
 Titer (4°C): 1/512
Auto-immune hemolytische anemie door koudetypeantilichamen (koudeagglutininesyndroom,
CHAD)
 AHAI w in 20% vd gevallen veroorzaakt door koud agglutinine
o Koud agglutinine = autoantistof die vnl actief is < 37°C
o Koude agglutininen zijn meestal vh IgM-type
 Sterk complementbindend
 Leiden tot intravasculaire hemolyse
 Oorzaken
o Soms primair of idiopathisch CHAD: primary cold agglutinin diseases
o Secundair: vnl terug te vinden bij
 Vss infectieuze aandoeningen
 Mycoplamsa pneumonia
 EBV (infectieuze mononucleosis)
 Syfilis
 Lymfomen, chronische lymfatische leukemie, …
 Systeemziekten
 Paroxysmale koude hemoglobinurie
 Kliniek
o Acute hemolytische opstoten: bij koudeblootstelling → leidt tot acute hemoglobinurie
o Acrocyanose
o Raynaudfenomeen


o Pijngevoelens in oppervlakkige spiergroepen
o Soms splenomegalie
o Tekens onderliggende aandoening: pneumonie, klieren, monoculeosis, …
Labo
o Positieve hemolyseparameters met intravasculaire kenmerken
o Coombsreactie is positief: meestal enkel voor complement
o Monoklonaliteit vd antistof kan wijzen op onderliggend lymfoom
Behandeling
o Verwijder onderliggende oorzaak
o Foliumzuur
o Symptomatisch
 Verhoog temperatuur
 Vermijd koude expositie
49 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
o Post-Mycoplasma of postviraal: meestal zelflimiterend (3 – 4 weken) → behoeven geen
behandeling
o Corticosteroïden en/of splenectomie: niet doen want ontgoochelende resultaten
o Immunosuppressie
 Azathioprine
 Cyclophophamide
 Chlorambucil
 Ciclosporine
 Hoge dosis immunoglobuline
 Plasmaferese
 Anti-CD20 therapie?
 Transfusie?
2. Extracorpusculaire (extrinsieke) verworven abnormaliteiten die RBC beschadigen
Onderverdeling volgens grootte aangetaste bloedvaten
 Micro-angiopathische hemolytische anemie
 Macro-angiopathische hemolytische anemie (w niet verder behandeld)
Micro-angiopatische hemolyse
 Gekenmerkt door fragmentatie RBC in bloedbaan: fragmentocyten (of schizocyten)!!
o Dysfunctie endotheelcellen
o Kapotsnijden RBC op fibrinedraden
 Primair verworven aandoeningen
o Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) = ziekte van Moschcowitz
 Terminologie: aandoening is combinatie van
 Trombotisch
 Trombocytopenisch
 Purpura
 Lijkt contradictorisch: weinig bloedplaatjes/purpura mét trombose
 Door afwezigheid specifiek plasmaprotease (ADAMTS13) dat normaal von
willebrandfactor (vWF) splitst (figuren HB p. 77 ter illustratie)
 Oorzaak: vorming auto-ADAMTS13 antistoffen
 Congenitaal
 Of op immunologische basis (idiopathisch of auto-immuun?)
 Gevolg: in plasma abnormaal grote vWF-complexen → plaatjesactivatie
 Microtrombi
 Intravasculaire stolling
 Diepe trombopenie!!
 Nierinsufficiëntie: mogelijk levensbedreigend!
 Cerebrale trombotische fenomenen: mogelijk levensbedreigend!
 Levensbedreigende aandoening: zonder adequate behandeling mortaliteit > 90%
 Klinisch: pentade
 Koorts
 Hemolytische anemie
 Coombs-negatief
 Aanwezigheid van schistocyten/fragmentocyten
 Gestegen indirect bilirubine
 Gestegen LDH (hemolyse + weefselbeschadiging)
 Trombocytopenie
 In acute fase zeer laag (< 20.000/µL)
 Vaak bloedingstekens
 CZS abnormaliteiten: vaak te maken met trombosen in capillairen vd hersenen
 Meest frequent: coma, convulsies en focale deficits
 Vaak in gevorderde en niet gediagnosticeerde gevallen
50 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016

Renale afwijkingen (kan, maar hoeft niet)
 Gestegen serum creatinine
 Microscopische hematurie
 Proteïnurie
 Behandeling
 Therapeutische plasma-uitwisseling met plasma als substitutievloeistof
 Plasmaferese: wegnemen anti-ADAMTS13 antistoffen → vervangen door normale
plasmacomponenten
 Antiaggregerende medicatie (aspirine) en corticosteroïden
 Recente toepassing van monoclonale antilichamen tegen B-cellen (anti-CD20,
Rituximab)
 Splenectomie en vincristine-infusen zelden noodzakelijk
o Hemolytisch uremisch syndroom (HUS) = Von Gasser
 Oorzaak
 Meestal tgv toxine geproduceerd door sommige E. Coli, Shigella- of
Salmonellastammen (diarree door Enterobacteriaceae) of zelfs streptokokken
 Verotoxine
 Shigatoxine
 Kan evt ook viraal
 Genereert karakteristieke microtrombi en fibrinedraden → fragmentatie van RBC
 Renale symptomen
 Atypische HUS: mutaties in complementregulerende factoren
 Casus: vrouw, 20 jaar
o Verhaal
 Griepaal syndroom sinds 1 week (voornamelijk BLW klachten, temperatuur tot 38,2
°C)
 Ontwikkelen van icterische sclerae, hoofdpijn, verwardheid
o Geen belangrijke medische voorgeschiedenis
o Doorverwezen wegens bloedresultaten huisarts: toonden micro-angiopathische hemolyse
Casus
Casus
Casus
Casus 56 Casus
Normaal
Casus Casus
5 Casus
Casus
6 Casus
Casus
Normaal
Casus5 Casus
6
Normaal
1
31
43
4
4
Micro-angiopathische
hemolyse
Micro-angiopathische
hemolyse
Micro-angiopathische
hemolyse
Casus
1
Casus
3
6.8
8.7
verhoogd
Hemoglobine
6.9
Hemoglobine
6.16.8
8.7
7.2
6.8
6.9
12-18
8.7 g/dL
verhoogd Verhoogd
verhoogd
verhoogd Reticulocyten
verhoogd Reticulocyten
Verhoogd
verhoogd verhoogd
verhoogd
Bloedplaatjes
70000
18000 Bloedplaatjes
31000
17000
22000
70000
6.1
6.9
7.2
6.1
Verhoogd
verhoogd
Verhoogd
Verhoogd
18000
31000
150000-450000/
17000
18000
µL
22000
31000
12-18
7.2 g/dL
12-18 g/dL
Verhoogd
150000-450000/
22000
150000-450000/
µL
µL
70000
17000
Normaal
Normaal
5.18
1.23
0.88
Creatinine
1.85.18
Creatinine
1.1
5.18
1.23
0.70-1.30
1.23 mg/dL0.88
0.88
1.8
1.8
1.1
1.1
0.70-1.30 mg/dL
0.70-1.30
mg/dL
3.95
2.68
1.68
Bilirubine
totaal
3.89
Bilirubine
3.95
totaal
2.10
3.95
2.68
<1.68
1.00 mg/dL 3.89
2.68
1.68
3.89
2.10
<2.10
1.00 mg/dL < 1.00 mg/dL
2.98
2.19
1.32
Bilirubine
indirect
3.21
Bilirubine
2.98
indirect
1.81
2.98
2.19
<1.32
0.50 mg/dL 3.21
2.19
1.32
3.21
1.81
<1.81
0.50 mg/dL < 0.50 mg/dL
2771
2665
2130
LDH
12360
LDH
2771
1800
2771
2665
240-480
2665 U/L12360
2130
2130
12360
1800
1800
240-480
U/L 240-480 U/L
Normaal
Stolling
Normaal
Stolling
Normaal
Normaal
Normaal
Normaal
Normaal
Normaal
Normaal
Normaal
Normaal
Normaal
o Perifeer
bloedbeeld van micro-angiopathische hemolytische anemie met multipele (door
fragmentocyten
fibrinedraden) gefragmenteerde RBC: fragmentocyten of schizocyten
51 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Leukopenie, leukocytose en leukocytaire dysfunctie
Inleiding
WBC-aantal
 Bij afwijkingen in WBC-aantal: ALTIJD differentiatie (complet formule) aanvragen →
controleren in welke reeks probleem zit (lymfocyten, basofielen, leukocyten, …)
o Normaalwaarde WBC = 4 – 10 x 109/L
o Hogere waardes = leukocytose
o Lagere waardes = leukopenie of leukocytopenie
 Weinig specifiek
 Geeft niet aan welk subtype van leukocyten deficiënt
 Geen aanwijzing over te verwachten klinisch beeld of therapeutische aanpak
 Verschil tss interpretatie van relatieve cytose (%) en absolute cytose (x 109/L)
o Als je WBC-aantal en formule krijgt: meestal formule in %
 Daar moet je mee uitkijken want kan zijn dat je denkt dat samenstelling klopt obv
relatieve cytose terwijl er wel iets mis is
 DUS belang van correcte interpretatie: eerder kijken naar absolute aantallen!
o Illustrerend voorbeeld


Voorbeeld 1,2 x 109 WBC/L
 Via relatieve waardes zou men niet onmiddelijk probleem vaststellen in neutrofielen
maar absolute waardes zijn veel te laag
Voorbeeld 15 x 109 WBC/L
 Er lijkt (obv relatieve waarde) tekort aan lymfocyten te zijn maar er is absoluut
geen probleem in absolute aantal
 Neutrofielen waren hier wel veel te hoog
Leukocytentelling
 Moderne cellentellers: knn binnen enkele minuten met leukocytenaantal raming geven van
aantal granulocyten, eosinofielen, basofielen, lymfocyten en monocytaire of daarop
gelijkende (blastaire) cellen
o Solitaire leukocytenbepaling zonder formule w dus nog maar weinig/niet gedaan
o MAAR simpel microscopisch onderzoek van uitstrijkje: blijft onontbeerlijk om
morfologische cellulaire elementen te typeren
 Dus moet bij elke abnormale leukocytenwaarde of afwijkende formule gebeuren!
 Maar leukocytose = momentopname van gehele kinetiek vd verschillende soorten WBC
o Paar uur later kan WBC-aantal al compleet veranderd zijn
 Dus igv afwijkingen die je niet verwacht: context controleren
 Mss stressfactor? → WBC komen wat van vaatwand af waardoor lichte leukocytose
o Aantal circulerende WBC w bepaald door
 Inflow vanuit beenmerg
 Transit-tijd in circulatie
 Outflow in weefsels (al dan niet gevolgd door recirculatie)
52 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen


Hematologie | 2015 - 2016
Omgevingsfactoren (roken?)/ diurne factoren
o Bij afwijking is context van belang bv. stress kan leukocytose geven door verhoogde WBC
vrijstelling vanuit bloedvatwand (bezoek arts, moeilijke venapunctie, rokers, …)
Fysiologische variaties: sequestratie en marginatie
o Neutrofielen die je ziet: is slechts deel vd totale granulocyten pool in lichaam (TBGP)
(paars = wat je meet in bloed)
50% vd totale granulocyten pool (TBGP) bevindt zich in gemargineerde granulocyten
pool (MGP) tegen vaatwand
 Overige granulocyten zitten in circulerende pool (CGP): enkel dit deel w gemeten
o Bij gelijkblijvende TBGP: sterk vss waarden in circulerende bloed knn w gemeten
afhankelijk van plotse shifts
 Gebruik corticosteroïden
 Demarginisatie vd neutrofielen (loskomen van wand) → extra gemeten
 Stijging van absoluut WBC aantal
 Bij sepsis: leukopenie ontwikkeling lijkt onlogisch omdat men segmentaire WBC nodig
heeft om dit te overwinnen MAAR
 Reactie beenmerg laat even op zich wachten
 Granulopenie gemeten doordat granulocyten aan vaatwand vasthechten tgv
complement-gemedieerde marginatie
 Bv. id longen
 Is ‘pseudogranulopenie’: ook te vinden bij starvation en anorexia nervosa
 Maar ook toxische invloed sepsis op beenmerg
Pseudo-cytopenieën door technische fouten
o Technische fouten vinden vandaag dag eigenlijk niet meer plaats
Onnauwkeurig op zeer lage/hoge waarden: ± 10%!
Bij valuatie van leukocytenaantal: rekening houden met bepaald aantal factoren
o Leeftijd
 Pasgeborenen: meer neutrofielen, eosinofielen, lymfocyten en monocyten
 Jonge kinderen: eerder linksverschuiving → later evolutie naar volwassen waarden
(lagere waarden)








Neutrofielen na 14 dagen
Monocyten na 1 jaar
Eosinofielen na 14 – 15 jaar
Lymfocyten na 18 jaar
 Hoe ouder men wordt: hoe minder goede WBC
o Ras: negroïde ras heeft minder WBC aantal door lagere neutrofielenwaardes
o Tijdstip van afname
 Soort dag-nachtritme (meestal weinig belang)
o Techniek van bepaling
53 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Neutropenie, granulopenie en agranulocytose
Veruit meest frequente vorm van leukopenie: die wat myeloïde reeks aantasten → oorzaken daling
kunnen sterk verschillen
 Lymfopenie
 Monocytopenie
o Klinische waarde niet zo belangrijk: eerder zeldzame aandoeningen
 Alleen beschreven bij hairy cell-leukemie
o Gaat meestal samen met neutro- en trombopenie
 Maar mono(cyto)penie kan andere cytopenieën voorafgaan → diagnostische indicator
 Granulopenie = daling van neutrofielen, basofielen en/of eosinofielen
o Grenswaarden
 Granulopenie, neutropenie: ANC < 2 x 109/L
 Agranulocytose: ANC < 0,5 x 109/L
 Heeft klinische consequenties!: granulopenie w symptomatisch vanaf < 0,5 x 10 9/L
 Meestal pas symptomatisch na 5 – 7 dagen
 Klinische consequenties: verhoogde infectievatbaarheid
 Oppassen voor ernstige infecties
 Zeker opletten op lange termijn
 Granulocytenaantal van 1 – 2 x 109/L leidt meestal niet tot klinische
symptomatologie
o Kliniek w bepaald door neutropenie
 Lage waarde veroorzaakt verhoogde infectievatbaarheid
 Eosinopenie en basofilopenie: minder belangrijk
o Zeer belangrijke klinische waarde!
Neutropenie = tekort aan circulerende neutrofiele granulocyten (geen lijstjes vanbuiten leren!)
Mogelijke oorzaken
 Niet medicatie geïnduceerd
o Congenitaal (Kostmann’s syndroom): ziet men vooral bij kinderen, bij volwassenen
zeldzaam
o Verworven: eerder aan denken bij volwassenen
 Stamcelaandoeningen (AA, Myelodysplasie)
 Deficiëntie (bv. Vit B12, foliumzuur)
 Toxisch (bv. Benzeen, bestraling): hobby, beroep, …
 Post-infectieus (sepsis, viraal)
 Immunologisch (lupus, RA, Felty)
 Chronische lymfatische leukemie, hairy cell-leukemie
 T-cel / LGL / NK-cel pathologie
 Sequestratie (hypersplenisme)
 Idiopathisch
 Medicatie-geïnduceerd = één vd allerbelangrijkste
o 2 mogelijkheden
 Dosisafhankelijk, obligaat (cytostatica): GM’en waaran je op voorhand weet dat ze
neutropenie gaan ontwikkelen
 Bv. methotrexaat bij reumatoïde artritis
 Bv. chemo onderdrukt sneldelende cellen in beenmerg → leukopenie
 Daarom: niet te hoog doseren opdat ze kans hebben op recuperatie
 Idiosyncratisch, allergisch, incidenteel (analgetica, tranquillizers, antipyretica,
antibiotica, anticonvulsiva)
 Goede anamnese van welke GM gebruikt w, wanneer gestart, … → dan opzoeken of
dit GM dat kan geven (dus geen nut om vanbuiten te leren)
 Dan moet je GM ook echt stoppen en vermijden!!!!
o Drug induced agranulocytosis
54 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen



Hematologie | 2015 - 2016
Frequentste hematologische verwikkeling van GM-gebruik: 100/miljoen inwoners/jaar
Eerste waar men moet aan denken bij vaststelling neutropenie!
 Cave kan tot meest ernstige, soms levensbedreigende symptomatologie leiden!
 Mortaliteit: steeds ± 5 – 10%! (behoorlijk hoog en niet te onderschatten dus)
Klinisch beeld
 ‘Slow onset’
 Meestal voorspelbare medicatie (dosisafhankelijk)
 Verloop eerder atypisch
 Toenemende malaise
 Progressieve ontwikkelende infectiviteit
 Laattijdige herkenning → trage recuperatie en frequent sequelen
 Fulminant verlopend
 Dosisonafhankelijk, idiosyncratisch
 Typisch verloop: enkele uren na inname kan zich al klinisch beeld ontwikkelen
(ptn komen vaak doodziek binnen!)
 Koude rillingen
 Hoofdpijn
 Extreme malaise
 Koorts
 Mucositis mond/keel
 Vaak door aanhoudend beeld: inname extra dosis → mucositis onstaat met
mogelijks zelf gangreneuze ulceraties of massieve mondvloerflegmone


 Sepsis
 Verwarring
 Complicaties: sepsis, flegmoneuze disseminatie en fatale afloop
 Bij stop medicatie: relatief snelle recuperatie tot normale granulocytengetallen
 Binnen 7 – 10 dagen
 Behandeling
 Preventief
 Bloedcontroles: zeker bij langdurige GM gebruik met voorspelbare
agranulocytose
 Substituut producten
 Patiënt-informatie
 Er zijn bepaalde GM (bv. die wat opgestart w tegen snelwerkende schildklier)
waarbij agranulocytose niet zelden is: pt waarschuwen en informeren!
 Causaal = voornaamste element in behandeling: vroegtijdige herkenning, stoppen
medicatie en tijdig verwijzen
 Supportief
 Igv opkomen koorts: onmiddellijk naar ziekenhuis komen
 Empirische AB therapie (breedspectrum!) = must!
 Antischimmelprofylaxe is aangewezen
 Isolatiemaatregelen
 Al dan niet met darmdecontaminatie
 Kunnen levensreddend zijn
 Bij slow onset vorm: recombinante groeifactoren (G-CSF, granulocyte colony
stimulating factor) kunnen aangewezn zijn
 Profylactisch bij myelotoxische chemotherapieschema’s
Pseudo-neutropenie: mogelijke oorzaken
o Technische fout: ‘oud bloed’
o Aggregatie: EDTA, paraproteïne
o Marginatie, sequestratie
Idiopathisch
Neutropenie en risico van infectieuze complicaties
 Inschatting infectierisico
55 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
o Hoe lagere waarde, hoe hoger risico op infectie en complicaties
Igv diepe neutropenie (zeker igv ook koorts): opname essentieel want anders binnen
24 – 48u overlijden mogelijk!
 Oorzaken achterhalen: culturen afnemen
 Hygiënische maatregelen en isolatie
 AB
o Hoe langer neutropenie bestaat, hoe hoger risico dat men onherroepelijke infectie krijgt



o Evolutie neutropenie
Onderliggende oorzaak van neutropene koorts
o Niet geïdentificeerd bij 60 – 70% (FUO): géén inflammatie!
o Bewezen infectieus 30 – 40% (andere gemaskeerd door empirische antibiotherapie?)
o Bacteriëmie bij 10 – 20%
Steeds opzoeken klinische, radiologische, microbiologische focus!
Leukocytaire dysfunctie
Het neutrofiele antwoord bij inflammatie
Neutrofiele antwoord bij inflammatie: mobilisatie neutrofiele granulocyten naar infectiehaard
Het neutrofiele antwoord bij inflammatie
behelst achtereenvolgens
circulerende PMN
adhesie
chemotaxis
Ontsteking/
inflammatie



fagocytose
killing
Adhesie vd granulocyt tegen vaatwand en diapedese doorheen endotheelcelbarrière (dus
neutrofiel kan vanuit bloed vaatwand doorkruisen → kijken waar infectie is)
Chemotaxis in richting vd hoogste chemokineconcentratie
Fagocytose vh invaderende micro-organisme → uiteindelijk ‘killing’ via
o Enzymatische (myeloperoxydase) mechanismen
o Oxydatieve mechanismen (superoxide, H2O2 enz)
Kwalitatieve afijwkingen vd WBC (vaak bij licht gedaalde of zelfs normale aantallen) =
zeldzaam
 Klinische beelden zijn verscheiden: dikwijls uniek en onderling moeilijk vergelijkbaar
 Diagnostische technieken erg ingewikkeld en enkel beschikbaar in gespecialiseerde
laboratoria
Granulocytaire functiedefecten
 Granulocyten hebben normaal aantal maar kunnen bacteriën niet opnemen en kapot maken
 Klinische presentatie infectie in pt met granulocytair functie defect: lijkt sterk op die bij ptn
met ernstige neutropenie → minimale tekens tot symptomen van levensbedreigende infecties
o Dus te overwegen igv atypische verhoogde infectie-vatbaarheid
 Voorkomen
o Vrij zeldzaam als aangeboren afwijking (CGD-chronic granulomatous disease, ChediakHigashi, hyper IgE syndroom, …)
56 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen


Hematologie | 2015 - 2016
o Meer en meer frequent als verworven granulocytaire aandoening
 Sporadisch medicatie-geinduceerd
Typevoorbeeld: myelodysplasie
Vormen van defecten
o Defecten in micobiële doding
o Defecten in chemotaxis en adhesie
o Defecten in fagocytose
Leukocytose
Neutrofiele leukocytose → oorzaken
 Bacteriële infecties = standaard oorzaak van leukocytose
o Maar andere infecties ook mogelijk
o Pyogeen: gelokaliseerd of gegeneraliseerd
 Inflammatie/necrosis
o Hartinfarct
o Ischemie
o Trauma
o Vasculitis
 Metabole afwijkingen
o Uremie
o Acidosis
o Jicht
o Eclampsia
 Corticosteroiden therapie (demarginatie)
 Myeloproliferatieve ziekten (zie later)
o Polycytemia vera
o Myelofibrose
o Chronische myeloide leukemie
 Elke maligniteit: “paraneoplastisch”
 Pseudo: roken, stress (adrenaline)
Eosinofiele leukocytose → oorzaken
 Allergieën
o Astma
o Hooikoorts
o Urticaria
o Medicatie bv. antibiotica (penicilline), allopurinol
 Parasieten
o Oxyuriasis (aarsmade), taeniasis (lintworm), ankylostomiasis (mijnworm), Ascariasis
(spoelworm), Ecchinococcus, schistosomiasis, bilharziose, Filariasis, …
o Cave: “expatriate syndrome” = bij inwijkelingen zoeken naar parasitose als oorzaak van
eosinofilie
 Bepaalde huidaandoeningen
 Systeemaandoeningen
 Kwaadaardige aandoeningen
o Hodgkin en andere lymfomen
o Eosinofiele leukemie
o Hypereosinofiel syndroom (premaligne?)
Basofiele leukocytose
 Weinig frequente bevinding
 Oorzaken
o Meestal paraneoplastisch → prognostisch erg ongunstig
o Anafylaxie (weefsels vs bloed!)
57 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
o Myeloproliferatieve neoplasieën
o Systemische mastocytose: meestal infiltraten pathologische mestcellen in beenmerg of
huid
o Myxoedeem
o Colitis ulcerosa
o Infectie
Monocytose


Vaak eerst stijging monocyten en dan volgen segmentkernigen
o DUS kan in juiste klinische context teken zijn van herstel van bloedbeeld
Oorzaken
o Infecties: mogelijk silentieuze handteken ve atypische chronische infectie
 Tuberculose
 Brucellose
 Bacteriële endocarditis
 Malaria
 Kala-azar
 Trypanosomiasis
 Tyfus
o Andere inflammatoire/ systeemziekten
 Sarcoidose
 Ulceratieve coIitis, Crohn
 Reumatoide artritis
 Systemische lupus erytematosus
o Hodgkin’s & andere maligne aandoeningen
o Acute myelomonocytaire & monocytaire leukemieën
o Myelodysplastische syndromen (chronische myelomonocytaire leukemie)
Lymfocytosis
Aanpak lymfocytose
 Eerste belangrijkste stap is kliniek
o Bv. igv verdenking virale infecties (koorts, spierpijn, …): geen moeilijke onderzoeken
doen
 Belangrijk!: onderscheid maken tss
o Polyclonaal = allemaal vss lymfocyten (met vss genetisch materiaal) verhoogd
 Is meest frequente vorm
 Bij PCR: Gaussiaans verdeeld
 Oorzaken
 Acute infecties
 VIRAAL!
 Bv. rubella, bof, mononucleosis, CMV, hepatitis, parvovirus, …
 Is meest voorkomende oorzaak van lymfocytose
 Bacteriëel: pertussis
 Normaal gaat bacteriële vorm niet gepaard met lymfocytose maar kinkhoest
is uitzondering
 Chronische infecties bv. tuberculose, brucellose, infectieuze hepatitis, syfilis
 Thyrotoxicosis
 Typisch bij rokers (vooral bij vrouwen)
o Monoclonaal = 1 voorloper van lymfocyten clonaal verhoogd
 Bij PCR: geen Gaussiaanse verdeling maar gewoon ‘streepje’
 Oorzaken (meer van belang dan bij polyclonaal!)
 Monoclonal lymphocytosis of undetermined significance (MLUS): wsl preleukemisch
fenomeen
 Andere lymfoide leukemieën en lymfoma’s
58 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016


Cave: onderscheid tss
 “Natural Killer Cell lymfocytose” = indolent
 “NK cel leukemie” = aggressief
Als men lymfocytose niet echt goed in begin kan verklaren: mogelijkheid monoclonale
lymfocytose overwegen → immuunfenotypering (via clusters of differentiation (CD))
o Geeft vss zaken aan: T- of B-lymfocyten, B-lymfocyten van 1 kloon, …
o Veel chronische lymfatische leukemieën vinden immers insidieus en asymptomatisch
plaats
o Er kan dus maligniteit achter zitten!
Opmerking: leukemoide reactie = reactieve en excessieve leucocytose
 Extreem hoog aantal WBC maar meest afwijkende is differentiatie
o Aanwezigheid immature voorlopers (myeloblasten, promyelocyten, myelocyten, …) in
perifeer bloed: cellen die normaal thuis horen in beenmerg maar niet in het bloed
 Zouden normaal niet in perifeer bloed mogen aanwezig zijn
o Als je dit vindt: altijd iets ad hand!
 Vaker bij kinderen
 Oorzaak
o Ernstige infectie: kinderen kunnen dit nog vaak krijgen!
o Chronische infectie
o Ernstige hemolyse
o Gemetastaseerde maligniteit
 DD
o Chronische myeloide leukemie
o Andere MPN
 Voorbeeld
o Pt had harde buik en is bloedbeeld van appendicitis
o Hoog aantal WBC: leukocytose beeld
 Blasten, staven, myelocyten, …: zaten in bloed terwijl dit niet mag
 Kwam tgv extreme stress voor lichaam → beenmerg veel stimulus om (staafvormige/
segmentaire) WBC te vormen die normaal infectie gaan bestrijden
 Maar komen vroegtijdig in bloedbaan terecht onder vorm van voorlopers
o Bij behandeling: verdwijnt
59 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Leuko-erythroblastische formule = aanwezigheid RBC en WBC voorlopers in perifere bloed
 Opsomming van oorzaken: minder belangrijk
o Erytroblast / normoblast = RBC waar nog kern in zit
 Als dit in perifeer bloed komt: per definitie fout
 Igv gepaard met voorlopers vd witte reeks: ‘leuko-erytroblastische formule’
o Gewoon herkennen dat als je dit ziet: er is iets verkeerd in ontwikkeling → verder
onderzoek noodzakelijk!
 Oorzaken
o Metastasen in beenmerg
o Myelofibrose
o Ernstige hemolyse
o (Leukemie)
o (Multiple myeloma)
o (Hodgkin)
o (Non-Hodgkin's lymfoma en histiocytaire tumoren)
o (Miliaire tuberculose)
o (Ernstige megaloblastische anemie)
 Bv. pt vermoeid, niks lukte meer, …
o Bloedbeeld
Op korte termijn ontstaan hemolyse en daardoor reactie beenmerg
 Aanmaak RBC
 Ook normbolasten (RBC met nog kern in)
 Maar ook stimulatie WBC om één of andere reden
 Leukocytose
 Ook WBC-voorlopers
 Leuko-erytroblastische formule
o Stappen die je dan moet doen
 Morfologie vh bloedbeeld
 Toonde hier sferocyten
 Directe Coombs reactie: owv optie auto-immuunhemolyse → was hier sterk positief
 Dan is volgende stap: kijken of het koud/warme AS is, welk antigen, …

60 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Trombopenie en trombopathie
Inleiding
Normale fysiologie
 Trombopoeitine = belangrijk hormoon dat instaat voor omvorming multipotentiële stamcel
naar megakaryoblasten die instaan voor vorming bloedplaatjes
 Functie bloedplaatjes: eerste stelping van bloed in gang zetten
Trombopenie → oorzaken
 Deficiënte plaatjesproductie tgv beenmergdefect of te weinig bouwstenen
o Congenitaal
o Verworven via
 Medicatie (oa ideosyncratisch versus chemo)
 Beenmerginvasie, -aplasie, bestraling, …
 Overmatige plaatjesdestructie (bv. immunologisch)
 Sequestratie: hypersplenisme/splenomegalie
o Milt is bloedreservoir: bloedplaatjes kunnen vast komen te zitten → tekort
 Dilutie (post massieve transfusie)
 Pseudotrombocytopenie (aggregatie via EDTA)
o Bloed w afgenomen op EDTA → sommige gezonde mensen hun bloed heeft dan klontering
van bloedplaatjes → automatische celteller kan dit niet goed tellen
 Patiënten hebben uiteraard geen bloedingsprobleem
 Aantonen plaatjesaggregaten bij morfologisch onderzoek bloeduitstrijkje bevestigt
diagnose
o Pt onderzoeken als er trombopenie is vastgesteld en je ziet geen lage bloedplaatjes:
denken aan labo-artefact (pseudotrombopenie)!!
 Als kliniek en labo niet in overeenstemming: altijd aan laboratoriumartefact denken
Trombopathie
 Klinisch beeld trombopenie maar zonder daling van bloedplaatjes
 Vormen
o Congenitaal
o Verworven
 Bv. aspirine!: gaat aggregatie tegen en kan trombopathie veroorzaken
Bloedingsneiging: belangrijk onderscheid tss plaatjesprobleem vs stollingsprobleem!
Plaatjesprobleem (trombopenie of –pathie)
 Eerder oppervlakkige bloedingen
o Petechiën, purpura thv huid en mucosa
 Huid: vaak op plaatsen waar druk wat hoger is
 Mucosaal: neus, darm, …
o Mucosale bloedingen
o Verlengde bloeding na trauma
 “Tandarts krijgt bloeding niet gestopt na trekken vd tand”
 Risico op bloeding: afhankelijk van
o Ernst trombocytopenie
 < 10.000 bloedplaatjes/µL: 21% risico op bloeding
61 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
10.000 – 20.000 bpl/µL: 10% risico op bloeding
 < 20.000 bpl/µL: w duidelijk symptomatisch
 20.000 – 50.000 bpl/µL: 5% risico op bloeding
o Levensstijl pt bv. groter risico igv sporter
Foto’s: plaatjesprobleem
o Petechiën op huid: kleine bloedingen op onderbenen of drukplaatsen


o Petechiën op mucosa
o Blauwe plekken op benen en purpura (roodpaarse vlekken)
o Petechieën en purpura
Opmerking: deze foto kwam van vrouw, 77 jaar, trombocyten 4 x 109/L, normale RBC,
WBC en differentiatie
o Orale bloeding

62 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
o Bloedingen in/rond oog
Bloeding bij oogfundus: kan schade achterlaten
Fundusbloeding ook sterk voorspellend voor cerebrale bloedingen
 Dus zeker onderzoeken
 Indien aanwezig: profylactisch te werk gaan!
Intracerebrale bloeding



o Meeste schrik voor maar gelukkig zeldzaam
o Igv bloedplaatjes < 10.000/µL: kan bij licht trauma ontstaan → levensbedreigend!
Stollingsprobleem → eerder diepe bloedingen
 Spontane gewrichts- en weke delen bloedingen
o Typisch stollingsstoornis: diepe blieding in knie of in gluteusspier

Ernstige bloeding na trauma, chirurgie, tandextractie, …
o “Tandarts merkt eerst niets maar als pt thuis is begint hij/zij ernstig te bloeden”
Immuun gemediëerde trombopenie (ITP)


Immuun trombocytopenische purpura: acuut of chronisch
o Acuut: meestal bij kinderen → kort verloop
 Meestal postviraal
 Spontane remissie
o Chronisch (≥ 6 maanden ziekteverloop): bij volwassenen kan dit levenslang blijven
bestaan
Oorzaken
o Vaak geen oorzaak te vinden → idiopathische/primaire ITP: ziekte van Werlhof, AITP
o Als antistofvorming tegen bloedplaatjes ontstaat met trombocytopenie tot gevolg:
secundaire ITP
 Systeemziekten (bv. lupus)
 Virale (en bacteriële) infecties bv. HIV, HVC, H. pylori
 Bij jonge pt die zich voor 1e keer met geïsoleerde trombopenie presenteert: eerst
denken aan virale infectie!
63 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016




Acute ITP bij kinderen w meestal voorafgegaan door antigenstimulus 2 – 3 weken
voor ITP: virale infectie of vaccinatie (mazelen-bof-rubellavaccin is hiervoor
gekend)
 Lymfoproliferatieve aandoeningen
 Bv. CLL, Hodgkin, …
 Medicatie-geïnduceerd: veel GM induceren (via directe kruisreactiviteit of door
innocent bystander fenomeen (immuuncomplexen)) trombocytopenie
 Kinine
 Sulfamiden
 Digitalis
 Goudderivaten
 Herparine
 Immuungemedieerde vorm
 Is één vd meest voorkomende oorzaken van trombopenie
 Allo-antistoffen (HLA- of plaatjes specifiek/HP of human platelet antigens) → tgv
 Posttransfusie purpura
 Neonatale allo-immune trombocytopenie
Kliniek
o Acute ITP: snel aanleiding tot bloedingssymptomen (huid, mucosae)
o Chronische ITP
 Bij erg lage bloedplaatjeswaarden: soms merkwaardig weinig symptomen
o Levensbedreigende, spontane bloedingen (cerebraal, abdominaal) igv < 10 x109/L
 Mortaliteit: 20%
o Heparinegeïnduceerde trombocytopenie (HIT): paradoxaal gepaard met trombose!
Diagnostiek
o Bloedplaatjesgeassocieerde antilichamen: niet diagnostisch bij klassieke ITP
o MPV (mean platelet volume): verhoogd door overmaat aan jonge plaatjes
o Beenmerg: normale of hyperactieve megakaryocytaire reeks → bewijs voor perifere
afbraak
o Bloedplaatjesoverlevingstesten: versnelde afbraak (minuten of uren ipv 8 – 10 dagen)
Behandeling acute/chronische ITP
o Spontane remissie: vnl kinderen (meestal postviraal)
o Oorzakelijk
 H. pylori eradicatie
 Oorzakelijk GM stoppen
o Symptomatisch
 Prednison
 1 – 2 mg/kg/dag voor 1 – 4 weken
 Starten tot normalisatie bloedplaatjes
 Dan over aantal weken/maanden voorzichtig afbouwen
 Effect
 Blokkeert fagocytose van met antilichamen bedekte bloedplaatjes
 Geeft zekere stabiliteit ad bloedvaten
 70% succes met CS maar bij afbouwen vaak terug trombopenie
 Complete remissie slechts bij 20 – 30% bereikt
 DUS andere oplossing zoeken: combinatie met gammaglobulines in 2e lijn
 Afhankelijk van aantallen
 Igv < 20.000 bpl/µL: essentieel om te behandelen
 > 30.000 bpl/µL kan men toch nog even wachten
 Hoge doses gammaglobulines
 Globulines verzadigen/blinderen reticulo-endotheliale systeem (RES) voor zekere
tijd
 Goede behandeling in acute situaties maar niet op lange termijn: 80% remissie
 Soms blijvend voor kinderen
 Meestal transiënt bij volwassenen
64 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
 W gebruikt in alle gevallen waar snelle stijging vd bloedplaatjes nodig is igv
 CS relatief tegenaangewezen (zws, diabetes, jeugdige leeftijd, osteoporose,
maag-ucera, infecties, …)
 CS onvoldoende actief
 Acute/ernstige situaties: steeds CS + gammaglobulines waar mogelijk
 Oa als trombopenie en bloedingen bestaan die levensbedreigend kunnen
zijn (slijmvliesbloeding maag, hersenbloeding, …)
 Anti-rhesus-globulines (bij Rh+ patiënten)
 Splenectomie: in feite ‘verwijdering’ van deel vh reticulo-endotheliale systeem
 Als geen veilig plaatjesaantal kan w gehandhaafd mbv CS en immunoglobulines en
er is reëel bloedingsrisico
 Liever niet bij kinderen
 Vaak spontaan herstel: lever kan functie RES overnemen
 Milt belangrijke rol in immuniteit: verhoogde kans op overwhelming infecties
door lipidenomkapselde bacteriën
 Sneller voor gekozen bij volwassenen ivm kinderen
 Indien voor gekozen: preoperatief pneumokokkenvaccinatie!
 Trombopoiëtine agonisten (Eltrombopag®, Romiplostim®): zetten megakaryocyten aan
om meer bloedplaatjes te maken
 Effectiviteit wijst erop dat er niet alleen probleem is van verhoogde afbraak maar
ook van verminderde aanmaak van bloedplaatjes
 Dure GM → mogen pas bij chronische ITP w opgestart na falen vd medicamenteuze
therapie en spelectomie
 Immuunsuppressieve therapie
o Monoclonaal anti CD20 (rituximab, Mabthera®)
o Transfusie van bloedplaatjes (?)
 W niet gedaan want onmiddellijk afgebroken bij auto-immune trombopenie
 Als pt met ernstige bloedingen binnenkomt: kan toch wel opgestart w
o Medicatie counseling
65 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Aandoeningen hematopoëtische stamcel
Hematopoiese


Hematopoiese: vertrekkend van multipotente hematopoietische stamcel → in vss
differentiatie-stappen aanleiding tot uitgroei alle rijpe cellulaire elementen aanwezig in
bloedbaan
o Proliferatie- en differentiatieprocessen w geregeld door zowel stimulerende (EPO, IL-2,
trombopoietine, …) als inhiberende (TNF, IL-1, …) cytokines
Hematopoietische stamcel: 1 differentiatiestap verder dan multipotente progenitorcel (MPSC)
Aplasie = stamcel stopt met aanmaak bloedcellen (dus probleem van productie)
Vaak ‘aplastische anemie’ genoemd maar is verwarrend
 Want is bloedprobleem maar niet uitsluitend van bloedcellijn maar van alle vormen!
 Definitie: zeldzame stamcelaandoening waarbij beschadiging van vroege multipotente
stamcel leidt tot aplasie in beenmerg en pancytopenie
Etiologische classificatie
 Congenitaal
o Fanconi
o (Dyskeratosis congenita)
 Verworven
o Directe toxiciteit
 Iatrogeen
 Bestraling
 Chemotherapie: altijd rekening houden met aplasie!
 Geeft tijdelijke aplasie: stamcellen kunnen zich nog normaal herstelen
 Blijvende aplasie als te hoge dosis wordt gegeven (vnl vroeger door handmatige
toediening en gebrek aan veiligheidskleppen)
 Omgevingsfactoren (bv. Benzeen of straling: Tsjernobyl, Fukushima)
 Intermediaire metabolieten van sommige medicaties (bv. chloramfenicol, 1/40.000)
o Indirect: immuungemediëerd (hele zeldzame situaties)
 Viraal (bv. hepatitis) geassociëerd
 Transient: Parvovirussen
 Zwangerschap
 Medicatie
 Idiopathische aplastische anemie
66 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Symptomen van aplastische anemie w bepaald door pancytopenie (beeldjes: illustratief)
 Anemie
o Duurt weken – maanden voor ontwikkeling → geleidelijke presentatie (niet acute shock
dus)
 Leukopenie: verhoogde infectieneiging
o Komen vaak met ernstige symptomen binnen
o Huidontsteking
o Pt met ontsteking parodontium en gingiva
o Ontsteking vh slijmvlies vd wang
o Blaasje: kan op virale infectie wijzen
o Zeer uitgebreide Herpes zoster infectie
67 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen

Hematologie | 2015 - 2016
Trombocytopenie: verhoogde bloedingsneiging (oppervlakkige bloedingen)
Diagnostiek
 Bloed
o Pancytopenie: je mist eindproducten!!
 Normochrome anemie met reticulocytopenie
 Granulocyten < 1,5 x 109/L (severe vs very severe)
 Trombopenie (< 10 x 109/L = very severe)
 DD van pancytopenie
 Afwezigheid van vitaminedeficiënties
 Beenmerginfiltatie
 Hemofagocytair syndroom
 Cave: hypersplenisme
o Geen voorlopers in bloed
 Als ook maar één voorloper te vinden is: kan eigenlijk geen aplasie zijn
 Cave: leuko-erytroblastische formule
 Botbiopt en beenmergcultuur: zeer nuttig
o Lage cellulariteit in beenmerg (< 25%)


Links = normaal
Rechts (2 figuren) = aplastische anemie
Behandeling
 Supportieve therapie
o Belangrijkste: inschatting vd ernst vd situatie + onmiddellijk supportief werken want is
hematologische urgentie wat betreft infectievatbaarheid en bloedingsneiging
 Infectievatbaarheid: microbiologisch onderzoek, culturen nemen, breedspectrum AB,
isolatie, beeldvormend onderzoek, …
 Aangepast transfusiebleid ter correctie anemie en bloedingspreventie: bestraalde en
leukocytenarme bloedproducten
o Infectiepreventie
 Profylactische
68 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen




Hematologie | 2015 - 2016
 Antibiotica: quinolones
 Anti-schimmelmiddelen (fluconazole, itraconazole, posaconazole)
 Antivirale middelen (acyclovir, gancyclovir)
 Mucosa-hygiene (tandarts!): antiseptische spoeling, antibiotische tandpasta
 Isolatie
 Isolatietechnieken (gefilterde lucht, positieve druk)
 Beperkt bezoek, aangepast voedsel, evt. diepvriestoilet
 Surveillantie-culturen
 PERSONEEL!
o Bloedingspreventie
 Profylactische bloedplaatjes-transfusies/plasma
 (Tranexaminezuur (Exacyl IV of PO))
 Fysische preventie
o Groeifactoren (G-CSF, erytropoietine, trombopoietine)??
Immunosuppressie: cyclosporine, antithomocytenglobuline (ATG), corticoiden
o Belangrijk om ziekte onder controle te krijgen
o Want belangrijk deel vd idiopathische aplastische anemieën w veroorzaakt door humorale
en/of cellulaire immuundysfunctie
Allogene Stamceltransplantatie!
o Eerstelijns enkel bij jongeren (< 40 jr)
o Compatibele donor nodig: haplo-identical (HLA-compatibel op moleculair niveau)
 Sibling (broer of zuster)
 MUD: matched unrelated donor (6/6)(12/12)
o Stamcellen komen van: bloed, beenmerg, navelstrengbloed, (embryonaal)
o “Full” conditionering of RIC (Reduced Intensity Conditioning)
Androgenen (oudere ptn)
Trombopoetine agonisten: medicatie voor toekomst
Casus


Forse anemie
o Presenteert met klachten van anemie: weken – maanden voor ontwikkeling
o Zal zich geleidelijk aanbieden en niet acuut omdat het anders een shock zou zijn
WBC aantal is laag
o Mogelijke presentaties
69 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen

Hematologie | 2015 - 2016
 Ernstige infecties
 Zelfs shock door laag aantal segmentairkernigen
o Denk in absolute getallen!!
 Diepe lymfopenie
 Relatief lymfocytair
 Segmentairkernigen gaan enkele dagen mee (snel lage waardes) terwijl lymfocyten
jaren kunnen door gaan
Bloedplaatjes: zeer laag en bloedingen zijn perfect mogelijk
Myelodysplasie (MDS)
Algemene inleiding


Myelodysplastisch syndroom w gekenmerkt door
o Aanmaak afwijkende cellen die niet normaal zijn onder microscoop
o Ineffectieve hematopoïese dat zich uit als cytopenie
Voorbeeldcasussen
o 78-jarige vrouw w door cardioloog gezien ivm drukkende pijn op borst bij inspanning
 VG
 Patiënte heeft laatste maanden al enkele bovenste luchtweginfecties doorgemaakt
 Verder blanco
 Bloedbeeld
 Hb 8,5 g/dL
 MCV 103 fL
 WBC 2 x 109/L
 23 % neutrofiele granulocyten
 46 % monocyten
 31% lymfocyten
 Trombocyten 89 x 109/L
 Gemiddelde presentatie MDS rond 65 – 70 jaar: hoe ouder, hoe hogere kans
 Kliniek
 Pijn op borst
 Bleek
 Bloedarmoede
 Luchtweginfecties door niet goed geproduceerde WBC
 Gedaalde bloedplaatjes: niet onmiddelijk bloedingen en blauwe plekken zijn
normaal
o 65-jarige pt klaagt sedert enkele weken over vermoeidheid bij inspanning en snel blauwe
plekken bij gering trauma
 VG
70 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016

Laatste maanden al enkele malen koorts ontwikkeld met klachten bovenste
luchtwegen waarvoor antibiotica
 Patiënt rookt pakje/dag gedurende 25 jaar (verband met benzeen? Niet zo duidelijk
als bij kanker)
 Bloedbeeld
 Hb 6,0 g/dL
 MCV 105 fL
 WBC 1,5 x 109/L
 1% blasten
 2% staafkerningen
 34% neutrofiele granulocyten
 10% monocyten
 53% lymfocyten
 Trombocyten 25 x 109/L
o 28-jarige patiënte komt voor jaarlijkse controle op consultatie hematologie: 6 jaar
geleden Hodgkin’s lymfoom vastgesteld waar zij met chemotherapie met succes voor
behandeld is
 Sindsdien geen tekens van recidief Hodgkin
 Momenteel geen klachten behalve kortademigheid bij grote inspanningen
 Bij lichamelijk onderzoek valt bleekheid op verder goed
 Bloedbeeld
 Hb 8,5 g/dL
 MCV 107 fL: lichte macrocytose
 WBC 2,5 x 109/L
 4% blasten (meer dan normaal)
 34% neutrofiele granulocyten
 10% monocyten
 52% lymfocyten
 Trombocyten 85 x 109/L
 Illustratie dat voor myeldysplastisch syndroom toch oorzaak gevonden kan w: link is
echter niet altijd duidelijk
o 72-jarige vrouw w door huisarts gezien: volgens dochter is patiente laatste maanden
sneller vermoeid
 Zou bleek zien (door HA bevestigd)
 Blanco voorgeschiedenis
 Bloedbeeld
 Hb 7,5 g/dL
 MCV 118 fL
 WBC 5,2 x 109/L
 23 % neutrofiele granulocyten
 46 % monocyten
 31% lymfocyten
 Trombocyten 175 x 109/L
Inleiding: myelodysplastisch syndroom (MDS)
 Heterogene groep clonale falende beenmergsyndromen
o Ontkoppeling van proliferatieve- en differentiatieresponsen
o Leiden tot
 Progressieve cytopenie
 Kwalitatieve abnormaliteiten: abnormale vorm, …
 Verhoogde transformatie naar acute leukemie (33% kans op ontwikkeling)
71 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Pathogenese: multi-stap hypothese
 Proces dat uit meerdere stappen/insulten/hits bestaat voordat ziektebeeld zich compleet uit:
door 1 hit krijgt men ziekte niet

o Schade kan plaatsvinden totdat cel niet meer kan herstellen of afgebroken w
o Hierna vindt ongecontroleerde proliferatie en differentiatie van cellen plaats → ziektebeeld
 Oncogene “events” volgen elkaar (al dan niet snel) op → uiteindelijk totale
overwoekering vh normale beenmerg door kwaadaardige celpopulatie (kloon)
Genomische schade: beroeps- en omgevingsblootstelling
o Associatie tss MDS en
 Organische solventen
 Pesticiden
 Roken
 Anorganisch stof, semi-metalen
 Ioniserende stralen
 Cytostatica: alkylerende agentia, topo II inhibitoren
o Hoger risico voor MDS
 Landbouwers
 Machine- en textieel werkers
 Gezondheidszorgmedewerkers
o Voor meerderheid: nog niet goed gekend!
Klinische kenmerken
 70% patiënten > 50 jaar
o Indien toch jonge leeftijd: goede anamnese uitvoeren → woonst, hobby, toxicologisch, …
o Herkenning en leeftijd bij diagnose


 Vroeger was op jonge leeftijd diagnose niet te stellen
 Nu is er betere herkenning vh ziektebeeld
Symptomen beenmergfalen
o Leukopenie
o Trombopenie
o …
Zeldzame associaties
o Urticaria pigmentosa
o Pyoderma gangrenosum
o Relapsing polychondritis
o Immune cytopenie
o Andere maligniteiten
o Koorts
72 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen


Hematologie | 2015 - 2016
Too much APOPTOSI S in M DS
o …
“the paradox
Organomegalie
(20%)between blood and marrow”
Paradox tss perifere cytopenie en hypercellulair beenmerg
peripheral blood
bone marrow
o Wss omdat cellen in beenmerg zo slecht gemaakt w dat ze in apoptose gaan
Diagnose
 Pertinente klinische gegevens
o Dysplasie kan bij 101 afwijkingen plaats vinden: koppeling met kliniek maken!
 Diagnose
o Cytopenie (vaak met lichte macrocytose)
o Dysplasie in één of meerdere cellijnen
 Perifeer bloeduitstrijkje


 Dysplastische RBC
 Afwijkende megakaryocyten
 Beenmerg cytologie/histologie
o Met of zonder clonale abnormaliteiten
o Subsequente evolutie tot geavanceerde MDS/leukemie
Morfologie beenmergcellen
o Morfologische classificatie is vaak nog de basis voor MDS diagnose: er zijn talrijke
subtypes die labo opspoort → subtypes van MDS kunnen degelijke prognose-inschatting
geven
o FAB classificatie (illustratief)
Type
Perifeer bloed
Beenmerg
Overleving
Leukemische
(mediaan)
evolutie (%)
RA
Blasten < 1%
Blasten < 5%
18 – 64 (50)
12
RARS
Blasten < 1%
Blasten < 5% met >
14 – 76+ (51) 8
15% ringsideroblasten
RAEB
Blasten < 5%
Blasten 5 – 19%
7 – 16 (11)
44
Blasten ≥ 5%
RAEBt
Blasten 20 – 29 of Auer 2 – 11 (5)
60
rods
CMML
- > 109L monocyt Blasten < 20%
9 – 60+ (11)
14
- Blasten < 5%
 Duidelijk verschil in overleving en evolutie als men naar subtypes kijkt
 Morfologie van cellen zegt dus iets over prognose en kans op leukemische evolutie!
Cytogenetisch en/of interfase analyse
o Normaal karyogram sluit MDS niet uit!
73 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
o Prognostische waarve van cytogenetica
Slechte cytogenetische afwijkingen geven minder gunstige overleving en meer kans op
ontwikkeling van leukemie
DD: exclusie andere ziekten
o Deficiënties (foliumzuur, vitamine B12)
o Systemische en auto-immune ziektes
o Chronische lever- of nierziekten
o Infectieus (TBC, viraal)
o Virologie (HIV)
o Medicamenteus (cytostatica, tuberculostatica)
o Blootstelling aan vss zware metalen
o Andere hematologische ziektes: lichte macrocytaire anemie, bloedceldysplasie, …
o Secundaire MDS
o …


Functionele abnormaliteiten MDS
 Erytropoëse
o Enzyme defecten
 PNH-achtige lesies
 Hb F
o Gereduceerde overleving
 Myelopoëse: gereduceerde ‘killing’, chemotaxis en fagocytose
 Trombopoëse
o Abnormale adhesie
o Aggregatie
o Verlengde bloeding
Ziekte-evolutie
 Bij diagnose van MDS: 3 eindpunten/doodsoorzaken

o 1/3 overlijdt door ineffectieve hematopoëse (infecties, bloedingen, transfusies, …)
o 1/3 overlijdt door evolutie naar acute leukemie die men niet kan behandelen
o 1/3 overlijdt door ziekte gekoppeld aan leeftijd: CVA, infarct, …
Evolutiepatronen
o Essentieel dat goede diagnose w gemaakt om overleving in te schatten: onderscheid tss
infecties en MDS of leukemie is essentieel punt!
74 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
o Patronen van evolutie van MDS
The I nternational Prognostic scoring system for M
A: reeds van begin slechte prognose door snelle ontaarding van cellen met snelle
Prognostic
0
0.5
1
1.5
ontwikkeling leukemie
variable
 B en C: langzame verslechting met evt toename jonge leukoblasten
M arrow
<5
5-10
11-20
 Plotse ontaarding (C)
blasts (% )
 D: stabiele en zeer trage evolutie
1
Karyotype
Internationale prognostisch score systeem voor
MDS (tergood
illustratie enintermediate
zeker niet tepoor
kennen): ahv


2
21-30
The I nternational Prognostic scoring system for M DS
morfologische gegevens en pecentages cellen zegt men iets over overleving en leukemische ontwikkeling
Prognostic
variable
0
0.5
M arrow
blasts (% )
<5
5-10
Karyotype1
good
intermediate poor
cytopenias
1
0/1
1
cytopenias
1.5
2
0/1
2/3
1 Good risk: -Y, del (5q), del(20q); Poor: complex, -7; intermediate: other
11-20
21-30
2/3
Good risk: -Y, del (5q), del(20q); Poor: complex, -7; intermediate: other
low
0
I nter-1
0.5-1
I nter-2
1.5-2
High
>2
Greenberg et al., Blood,
Behandeling
low
0
 Afhankelijk van leeftijd
I nter-1
0.5-1
1.5-2
o Bij jonge mensen:I nter-2
‘kruisvaarder-approach’
High
 MDS is hierbij uitzonderlijk: >2
er zijn er, maar geen meerderheid
 Meest aggresieve behandeling: beenmergvernietiging
en2079,
-vervanging
Greenberg et al., Blood, 89:
1997
o Bij ouderen: ‘missionaris-approach’
 Overwegen of chemo wel nuttig gaat zijn
 Vaak kiest men liesver voor supportieve behandeling zonder dat ziekte echt getemd w
 Doelstellingen
o Supportieve zorg: blijft belangrijkste eerste stap
 Verminderen transfusienood: ijzerstapeling in bloed hierdoor vermijden
 Verminderen infecties en hospitalisatie
 Bij presentatie infectie zal AB belangrijke rol spelen
 Optimaliseren levenskwaliteit
o Verbetering beenmerg cellulariteit en functionaliteit
 Leukemische transformatie vertragen: chemo kan hier bij helpen
 Verbeteren perifere bloedtelling
o Genezing trachten te bekomen (jonge ptn!)
 Therapie van MDS is nog altijd teleurstellend: genezing mogelijk maar komt niet
vanzelf
 Evolutie naar andere maligniteiten is nog niet goed gekend → blijft algemeen moeilijke
ziekte
 Opties
o Lage risico MDS
 Supportieve zorg
 Differentiatie-inducers
 Voor RBC rijping: erytropoëtine
 Voor bloedplaatjesrijping: trombopoëtine agonisten
75 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen


Hematologie | 2015 - 2016
 Voor WBC-rijping: G-CSF Cytokines
 Anti-cytokines
 Immuunsuppressie
 Immunomedulatoren
 Chemotherapie (lage dosis)
o Hoge risico MDS
 Ook supportieve zorg
 Chemotherapie: hoge dosis
 Zonder stamcelondersteuning
 Met autologe stamcelondersteuning
 Allogene stamcel transplantatie
 Gerelateerd
 Ongerelateerd
 Monoclonale antilichamen
Nieuwe perspectieven
o Allografting met gereduceerde intensiteit conditionering
o Anti-CD33 monoclonale antilichamen
o Farnesyltransferase inhibitoren
o Nieuwe ijzerchelatoren
o Thalidomide-analogen
o TNF-modulators
o 5’azacytidine (vidaza)
o …
Algemene behandeling
o Tot 55 – 60 jaar: kandidaten voor allogene transplantatie
 Informatie over risico
 Noodzaak van (soms lange tijd) profylaxe tegen grafs-versus-host disease (GvHD)
 Informatie over alternatieve behandelingsopties
o Patiënten met lage of intermediair risico en geen donor of > 60 jaar, goede klinische
performantie → liever supportieve zorg en cytoreductieve therapie op individueel niveau:
jonge blastaire cellen aanpakken in beenmerg (opruiming)
 Supportieve zorg of test met EPO (±G-CSF)
 Immunosuppressieve therapie
 Antiangiogenetische agentia
 Differentiatie-inducerende agentia
Myeloproliferatieve neoplasieën
Algemene inleiding
 Myeloproliferatieve neoplasieën w veroorzaakt door beschadiging vd multipotente
hematopoëtische stamcellen → leiden tot afwijkingen in 3 mergreeksen
o Acute myeloproliferatieve aandoeningen (bv. acute myeloïde leukemie) = apart (dus hier
niet ter sprake) want
 Beschadiging in rijpere stamcel
 Meestal slechts één cellijn aangetast
 Tss vss myeloproliferatieve syndromen bestaat zekere overlap resulterend in klinische
mengvormen
o Elk syndroom kan ook overgaan in andere en alle kunnen ze eindigen in acute leukemie
o Syndromen die hier w besproken
76 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016

 Polycythemia rubra vera (PV)
 Essentiële trombocytose (ET)
 Primaire Myelofibrose (agnogene myeloïde metaplasie-MF: myelosclerose!)
 Chronische myeloide leukemie (CML)
Kenmerken myeloide stoornissen bij diagnose

o Als men kijkt naar eindproduct: goed gedifferentieerde en uitgroeiende cellen die goed
functioneel zijn (uitrijping op de voorgrond: effectieve hematopoeise!)
o Vaak vergroting lever en milt omdat ze geheugen hebben om bloedcellen aan te maken
naast beenmerg
Frequentie JAK2V617F mutatie bij pt met myeloproliferatieve stoornissen
o JAK2V617F mutatie = recent ontdekte merker bij myeloproliferatieve aandoeningen
 Nu opgenomen in vss criteria om diagnose te vergemakkelijken tov oude criteria
 Voorkomen
 90% PV patiënten: mutatie zet stamcel aan om rode bloedcellen aan te maken
 50% ET patiënen
 50% MF patiënten
o Recent ook nieuwe mutatie vastgesteld bij patiënten waarbij geen mutatie werd gevonden
in JAK-2 gen: CALR-mutatie
77 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Polycythemia rubra vera (PV)
‘Ziektetoestand waarbij absolute stijging vd totale hoeveelheid RBC w vastgesteld’
 Primaire (clonale) myeloproliferatieve vorm = ziekte van Vacquez = Polycythemia rubra vera
 Secundaire vorm: polycytemie = symptoom onderliggende aandoening (longen, nieren,
tumoren)
 Relatieve polycytemie: gevolg van daling plasmavolume (hemoconcentratie)
Epidemiologie
 Gemiddelde diagnose leeftijd: 60 jaar
 Incidentie: 2/100.000 (prevalentie 250 – 300/106)
 Man > vrouw (1,2:1)
Teveel aan RBC heeft redelijk uitgebreide differentieel diagnose (niet zo belangrijk!)
 Congenitaal
o Hoge-zuurstof-affiniteit hemoglobinopathie (autosomaal dominant)
o 2,3 BPG deficiëntie (autosomaal recessief)
o VHL mutatie (toegenomen EPO)
o EPO-R mutatie (EPO laag of normaal)
 Verworven
o Gedreven door hypoxie
 Chronische longziekte
 R → L cardio-pulmonale shunts
 Grote hoogte
 Roken / carbonmonoxide vergiftiging
 Slaapapneu / hypoventilatie
 Stenose vd a. renalis
o Zuurstofonafhankelijk
 EPO injectie
 Gebruik androgene preparaties
 RCC / renale cysten / postrenale Tx
 Meningioma / cerebellair hemangioblastoom
 Feochromocytoom
 Uterien leiomyoom
 Hyperparathyroidie / parathyroid adenoom
 HCC
 Other tumors
Kliniek en diagnostiek
 WHO criteria Polycythemia Vera 2008
o Nodig voor diagnose
 A1 + A2 + 1 B-criterium
 Of A1 + 2 B-criteria
78 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen

Hematologie | 2015 - 2016
o Recente vaststelling JAK2V617F mutatie: aanwezig in > 95% van PV, 50% ET en 50% PMF
Symptomen: van subtiel tot sterk uitgesproken
o Plethora: rood gelaat, doorlopen ogen, … (valt klinisch meest op)
o Splenomegalie
o Hyperviscositeit
 Wazig zicht, diplopie
Hoofdpijn
 Cave verhoogde tromboseneiging met perifere of centrale (CVA) lokalisatie
 Orgaanfalen: decompensatie, dyspnee, nierblokkage, cerebraal, …
 Epistaxis
o Trombotische fenomenen (extreem: hemorragische diathese)

o
o
o
o
Jeuk, urticaria (vooral na warm bad): basofielen en mastcellen
Polyneuropathie
Jicht
Bloedbeeld
79 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen



Hematologie | 2015 - 2016
Rode bloedbeeld moet op voorgrond zijn!!: verhoogd hemoglobine, hematocriet en
RBC
Verwarrend: vaak ook bloedplaatjes en WBC verhoogd
 Illustratie dat het stamcelaandoening is!
Typisch ook gestegen
 Urinezuur
 LDH
 Vitamine B12
Complicaties
 Trombose
o Soms levensbedreigend!
o Risicofactoren
 Verhoogde leeftijd (> 60 – 70 jaar)
 Geschiedenis van tromboses
 Roken en andere cardiovasculaire risicofactoren
 Leukocytose
 Geassocieerde trombocytose? (nog niet duidelijk)
 JAK2V617F mutatie: prospectieve validatie nog nodig!
 Andere levensbedreigende complicaties
o Bloedingen: < tromboses
 Gelinkt met verworven von Willebrand deficiëntie in aanwezigheid van trombocytose
o Leukemische transformatie: incidentie 5 – 10% in eerste 10 jaar
o Ontwikkeling post-PV myelofibrose: fibrosering bindweefsel zodat hemopoëse naar lever
en milt gaat (inefficiënte vorming)
Risico stratificatie
 Laag risico
o < 60 jaar
o Geen geschiedenis van trombose
o Afwezigheid cardiovasculaire risicofactoren: DM, roken, cholesterol, AHT, …
 Hoog risico
o > 60 jaar
o Geschiedenis van trombose
o Aanwezigheid cardiovasculaire risicofactoren: DM, roken, cholesterol, AHT, …
Behandeling PV
 Laag risico
o Flebotomie
o Lage dosis ASA (75 – 100 mg/d indien geen contra-indicatie)
o Cardiovasculaire risicofactoren krachtig behandelen
 Hoog risico
o Flebotomie
o Lage dosis ASA (75 – 100 mg/d indien geen contra-indicatie)
o Cytoreductieve theapie: hydroxyurea of IFN-α
o Cardiovasculaire risicofactoren krachtig behandelen
 Algemeen: target Hct < 0,45
o Bij laag risico: veel beter behoud omdat hematocriet beter is afgesteld
o Er is geen curatieve therapie voorhanden!!
Essentiële trombocytose (ET)
 ‘Te veel bloedplaatjes (BP)’
 Epidemiologie
o Gemiddelde diagnose leeftijd: 50 – 60 jaar
o Incidentie: 1,5 – 2,5/100.000
80 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen


Hematologie | 2015 - 2016
o Geschatte prevalentie: 400/106 (4/10.000)
o Vrouwen > mannen
 Piek bij vrouwen van 30 jaar
Oorzaken trombocytose
o Primair (essentiëel)
o Teken van andere myeloproliferatieve aandoening (PRV, CML, myelofibrose)
o Secundair
 Posthemorragisch
 Posttraumatisch, postoperatief
 Chronische inflammatie
 Postsplenectomie
 Ijzerdeficiëntie
 Paraneoplastisch
WHO
criteria Essentiële Trombocytemie 2008
 Systeemziekte
WHO criteria Essentiële Trombocytemie 2008
Proposed criteria
1. Trombocyten ≥450 x 109/L
2. Beenmergbiopt met voornamelijk megakaryocytaire toename met atypische
grote megakaryocyten. Geen belangrijke afwijkingen aan rood en wit
3. Voldoet niet aan WHO criteria PV, IMF, CML, MDS of andere entiteit
4. Aanwezigheid van JAK2V167F of andere clonale merker, of, in afwezigheid
van clonale merker geen aanwijzingen voor secundaire trombocytose

o Voor diagnose van ET zijn alle vier criteria noodzakelijk!
o Er is 2e mutatie vorm ontdekt naast JAK2 mutatie die diagnose nog vergemakkelijkt: CAL
reticuline mutatie
Voor diagnose ET zijn alle vier criteria noodzakelijk
Symptomen
o Meestal asymptomatisch (50%): vaak toevalsbevinding bij bloedonderzoek
o 10 – 15%: trombose (arterieel > veneus)
o Microcirculatoire stoornissen
 Hoofdpijn
 Duizeligheid
 Distale paresthesieën
 Acrocyanose

Erythromelalgie = aanvalsgewijze hevige brandende pijn, roodheid, warmte, en (soms)
oedeem vd huid geluxeerd door warmte
81 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016

Raynaud fenomeen

Livedo reticularis: secundaire dilatatie vd kleine bloedvaten vd huid
o Bloedingen
 Cave BP > 1.500.000/µL: lijkt paradoxaal maar bij te hoge waardes is er defect in
plaatjesfunctie
o Jeuk: bij 15 – 40%
o Bloedbeeld

 Per definitie normale RBC
 WBC kunnen licht verhoogd zijn maar niet essentieel
 Bloedplaatjes duidelijk verhoogd
Histologie
o Beenmergbiopt met vnl megakaryocytaire toename met atypische grote megakaryocyten
o Geen belangrijke afwijkingen aan rood en wit
82 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen


Hematologie | 2015 - 2016
Risico stratificatie
o Laag risico
 < 60 jaar
 Geen geschiedenis van trombose
 BP < 1.500.000/µL
o Tussenliggend risico
 Geen éénduidige definitie: niet laag, niet hoog
 Operationele definitie: laag risico pt met ≥ 1 vd volgende risico factoren
 CV ziekte
 Diabetes
 Roken
 Hypertensie
 Familiale trombofilie
 …
o Hoog risico: sowieso behandeling starten
 > 60 jaar
 Geschiedenis van trombo-embolische event(s)
 BP > 1.500.000/µL
Behandeling ET
o Laag risico
 Lage dosis ASA voldoende igv geen contra-indicaties
 Goede prognose
o Tussenliggend risico: individueel bepalen welke behandeling nodig is
 Lage dosis ASA
 Behandel CV risicofactoren agressief
 Bij sommige pt: BP reductie
o Hoog risico
 Lage dosis ASA
 Reductie BP < 400.000/µL
 Behandel cardiovasculaire risicofactoren
o Beoordeling behandeling kan gedaan w obv trombosevrij interval: significant beter bij
behandeling
Primaire Myelofibrose (myelosclerose)
 = verbindweefseling van beenmerg
o Dankzij nieuwe testen kan men gemakkelijker diagnose stellen
 Oorzaken mergfibrose
o Primair = ervoor geen PV of ET plaatsgevonden (veronderstelling dat dit zo is)
o Secundair
 Paraneoplastisch
 Chronische infecties (TBC, osteomyelitis)
 Paget
 Botmetastasen (oa prostaat)
 Bestraling
 Benzeen, fluorvergiftiging
 Andere myeloproliferatieve ziekten
 Osteopetrose
o PV en ET vallen binnenin zelfde familie van aandoeningen en kunnen naar fibrotische fase
ontwikkelen
 Epidemiologie
o Zeldzame aandoening = 1/100.000
o Mannen = vrouwen
o Gemiddelde leeftijd: 61 – 62 jaar
 Symptomen/kenmerken van primaire myelofibrose
o Kliniek is afhankelijk van ernst pancytopenie: igv ernstig zijn er gerelateerde symptomen
83 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen

Hematologie | 2015 - 2016
 Vergevorderd: anemie ontwikkeling
 Plaatjes kunnen in begin toenemen en later dalen: trombopenie
 WBC kunnen verhoogd of verlaagd zijn (oa granulocytopenie)
o Vermagering, zweten, vermoeidheid
o Massieve hepatosplenomegalie
 Opgeblazen gevoel linker bovenbuik, pijn
o Hyperuricemie (jicht)
o Sterk verhoogd LDH
o Hoog risico op leukemische transformatie (1/3!)
Onderzoeken
o PMF bloed
 Teardrop cells, erytroblast
 Leuko-erythroblastische formule!!
 Prominente RBC poikilocytose met dacrocyten
 Bloedcelaantallen
 Anemie
 Trombocyten: toegenomen of gedaald
 WBC: verhoogd of verlaagd
o RX: zeer wite botten door fibrosering en sclerosering beenmergholtes
o CT
 Pt met massieve miltvergroting die tot in klein bekken reikt
o Beenmerg: verbindweefseling!


Verdikking trabekels: nieuwe botvorming
Reticuline (en collageen) draden in beenmerg: typerend voor PMF
84 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016

 Verminderde cellulariteit
 Gedilateerde mergsinussen met intraluminele hematopoiese
 Prominente megakaryocytaire proliferatie en atypie
Criteria chronische idiopathische myelofibrose: fibrotisch stadium WHO 2001

o Niet te veel aantrekken van classificatie: vooral inzien dat het vroeger lastige diagnose
was gezien men eerst rest moest uitsluiten
o Diagnose ook vergemakkelijkt door identificatie van JAK2 en CALR mutaties
 JAK2 mutatie: 50% vd idiopatische myelofibrotische (IMF/PMF) gevallen
 CALR mutatie: bij ong 35% vd idiopatische myelofibrotische (IMF/PMF) gevallen
Criteria primaire myelofibrose WHO 2008
o Voor de diagnose moet aan alle 3 majeure criteria en 2 mineure criteria voldaan zijn
o Niet de bedoeling dat we ze allemaal uit ons hoofd leren, maar toch idee erover hebben
85 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen

Hematologie | 2015 - 2016
Voorbeeld bloedbeeld
Meerderheid heeft anemie: lichte uiting in begin en progressie met ziekte
WBC verhoogd: leukoblasten (voorlopers WBC die versneld uit beenmerg zijn vrijgezet)
Normoblasten: voorlopers RBC met kernen
Hoe maakt men onderscheid met kanker?
 Kankers hebben ook leuko-erythroblastose bloedbeeld
 Formule + klinisch beeld + fibrose beenmerg = PMF
Behandeling
o Symptomatisch en supportief
 Transfusies PC en bloedplaatjes
 Antibiotica
 Fungistatica
o Lage dosis chemotherapie in proliferatieve fase (Hydrea, Lanvis)
o Splenectomie
 Indicaties
 Hinderlijke splenomegalie
 Miltinfarcten
 Refractaire hemolyse
 Pooling
 Portale hypertensie
 Peroperatieve mortaliteit ongeveer 20%!
o Stamceltransplantatie
 Myelo-ablatieve stamceltransplantatie
 Niet-myeloablatieve stamceltransplantatie
o Thalidomide (al dan niet in combinatie met dexamethasone) – Zolendronaat (?)
o Ruxolitinib!!
 JAK 2 remmer: min of meer gericht tegen specifieke mutatie
 Zeer nuttig bij symptomatische presentatie zoals met vergrote milt
 Geen genezing maar toch betere overleving ivm andere behandelingen van ervoor
o
o
o
o

Chronische myeloide leukemie (CML)
 Aandoening waaraan zo goed als iedereen stierf voor 2000: maar nu goed middel op markt
waarmee 85 – 90% vd pt goed leven kan leiden met deze chronische ziekte
o Gemiddelde overleving was 5 – 6 jaar voor imatinib bestond
 Ongetwijfeld stamcelziekte die vnl in WBC en klein beetje in bloedplaatjes presenteert
86 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen



Hematologie | 2015 - 2016
o Proliferatie en differentiatie op voorgrond: cellen kunnen hun functie nog wel doen!
Voorkomen
o Incidentie: 1 – 1,5/100.000 inwoners
o Prevalenie ah toenemen ieder jaar door betere behandeling
Kliniek
o Vaak toevallige bevinding
 Vermoeidheid
 Buikbezwaren
 Leukostase: teveel WBC die bloedvaten verstoppen met hyperviscositeit → slecht zicht,
hoofdpijn, CVA, coma,…
 Vaak splenomegalie: opgeblazen gevoel, infarctklachten, …
Presentatievormen symptomen zijn tegenwoordig minder duidelijk → bloedbeeld voor
diagnose
o Perifeer bloed
o Perifeer bloed geeft alarmteken: verhoging WBC op voorgrond met vooral voorlopers
 Veel meer uitgesproken dan bij PMF
o Voorbeeld labo



Soms lichte bloedarmoede
Leukocytose duidelijk op voorgrond
 Vooral voorlopers meer tot expressie
 Soms eosinofielen en basofielen maar is niet abnormaal
Trombocytose soms sterk uitgesproken: onderscheid essentiele trombocytose en CML
maken!!
87 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen

Hematologie | 2015 - 2016
3 fasen in ziekte (was in tijd voor imatinib)
o Eerste presentatie bij arts: meestal in chronische fase
o Alle ptn gingen geleidelijk over in ongunstige versnelde fase met aggresief bloedbeeld en
ontwikkeling acute leukemie
 Minderheid kon beenmergtransplantatie krijgen om dit te behandelen
o Imatinib heeft therapeutisch landschap voor CML patiënten veranderd
Tov behandelingen van vroeger: nu in vroeg stadium duidelijke plateauvorming:
meerderheid kan lang kwalitatief leven lijden zonder veel complicaties
Eerste kanker waarbij karakteristieke afwijking in chromosoom werd gezien: altijd stukje van
chr 9 met chr 22 gewisseld = Philadelphia chromosoom
o Translocatie (9;22) = diagnostisch criterium


o Producten van translocatie
 BCR-ABL oncogen
 Reciproke ABL-BCR op afgeleide 9q+ chromosoom
88 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
o BCR-ABL w geactiveerd door ATP: substraat activatie leidt tot CML beeld
 Toename proliferatie cellen
 Verminderde aanhechting
 Verminderde apoptose
o Imatinib blokeert werking van BCR-ABL (door te binden thv ATP-bindingsplaats) → CML
niet tot uiting
89 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Acute leukemie (AL)
Leukemogenese = ongecontroleerde proliferatie van hemopoïetische voorlopercellen (hele jonge
hemopoëtische cellen)
 Verdringing normale hemopoiese: normale aanmaak bloedcellen valt weg
o Bloedarmoede
o Infectiekans stijgt
o Meer kans op bloeding
o (combinatie of in één cellijn)
 Eventueel orgaaninfiltratie: extranodale lokaties
o Huid
o Slijmvliezen
o Milt
o CZS
o Testis
 Leidt zonder behandeling tot dood (enkele weken, soms paar maanden)
 Bij AL is er onderverdeling in
o Acute myeloïde leukemie (AML): vnl op oudere leeftijd
o Acute lymfatische leukemie (ALL)
Algemeen
 Indeling leukemie (chronische leukemie: zie eerder)
Presentatie
Acute leukemie
Begin
Sterftekans (zonder R/)
Leeftijd
Witte bloedcellen
Celkenmerken
Neutropenie
Anemie
Trombopenie


Abrupt
Weken tot maanden
Jong/oud
Verhoogd/normaal/verlaagd
Blastair (onrijp)
Meestal
Meestal
Vaak
Chronische leukemie
Jaren
Jaren
Volwassen/oud
Verhoogd
Rijp
Zelden
Soms
Nee/soms
Acute leukemie = als men in bloed of beenmerg > 20% blastaire cellen vindt
o Maar ook op voorgrond: ineffectieve hematopoiese!
Etiologie?
o Ongekend
o Wat we wel weten is dat acute leukemie niet door 1 iets ontstaat: er zijn hits op meerdere
momenten die tot groeivoordeel leiden → agressieve ziekte kan ontstaan
o Wsl combinatie van gastheer- en milieufactoren die leiden tot ontstaan hematologische
kankers
 Gastheer
90 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen

Hematologie | 2015 - 2016
 “Goede” Erfelijke genen?: “The good, bad and ugly”
 Carcinogeenmetabolizerende genen
 Chemotherapiemetabolizerende genen
 DNA-herstelmechanismen
 Milieu
 Diversiteit van factoren: fysisch, chemisch, iatrogeen, infectieus, voeding, socioeconomisch
 Intracellulaire effectieve dosis van blootstelling
o Hematologische kankers
 Vroege (sub-klinische) biologische effecten
 Moleculair-gedefinieerde subsets
 Somatische mutaties tijdens ziekteverloop
Epidemiologie
o AML
 Incidentie: 2 – 3/100.000 inwoners/jaar
 Op totale bevolking: 1,2% (US)
 Lineaire toename met leeftijd
 < 35 jaar: < 1/100.000 inwoners/jaar
 > 65 jaar: > 10/100.000 inwoners/jaar
 Mediane leeftijd: 60 – 70 jaar
 Laatste jaren is incidentie redelijk stabiel gebleven maar wel toename in gebieden met
kernrampen
o ALL
 Incidentie: 2/100.000 inwoners/jaar
 75% kinderen
 B-ALL
 80 – 85%
 Predominantie bij kinderen
 10% presenteert zonder beenmergaantasting (B-cel lymfoblastisch lymfoom)
 T-ALL
 Aandeel tov totale ALL
 15% van kinder ALL
 25% van volwassen ALL
 Predominatie bij adolescenten/jong volwassenen
 Frequente presentatie met uitsluitend extramedullaire betrekking (T-cel
lymfoblastisch lymfoom)
Kliniek
 Algemeen (ALL en AML)
o Falen beenmerg met verdringing hematopoëse: combinatie uittingen vaak
 Anemie
 Neutropenie: verhoogde infectiekans
 trombocytopenie
o Extramedulaire betrekking: vnl bij kinderen
 Huid
 Tandvles
 CZS
 Testis
 …
o Proliferatieve symptomen: enorme vermenigvuldiging met afbraak en urinezuurproductie
waardoor jicht kan ontstaan
o Stollingsstoornissen: bloedingsneiging nog eens vergroten
o Leukostase: leukocyten die in bloed komen door te grote productie plakken nog aan
elkaar door hun jonge vorm → mogelijk gevolg: hyperviscositeit!
 Orgaanfalen
91 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen

Hematologie | 2015 - 2016
 Nabloeding
 Hoofdpijn
 Slecht zicht
o Metabole stoornissen
 Lysis tumor syndroom: zeer gemengd beeld dat vss organen kan aantasten
Klinisch beeld
o Huid infiltratie (granulocytair sarcoom): te zien bij AML
o Gingivale infiltratie: te zien bij AML
o Onderhuidse infectie door verhoogde infectieneiging
o Necrotische huidletsels
o Schimmelinfectie in mond
o Metastatische infecties: occlusie vaten distaal
o Necrotische infectie hand
o Hyperviscositeit met bloedingen in fundus
92 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
o T-ALL: mediastinale betrekking met grote kliervergroting

Labobevindingen
o Anemie, granulopenie, trombocytopenie
o WBC: kan 2 kanten op
 Hyperleukocytose (70%)
 Hoge WBC
 Vooral blastaire cellen: myeloblasten, lymfoblasten, monoblasten, …
 Maar blastaire cellen vindt men niet altijd terug in bloed: vaak beenmerg nodig!
 Abnormale formule: vaak 20 – 99% blastaire cellen
 Leukopenie (30%): “aleukemische leukemie”
o Sterk gestegen LDH
o Sterk gestegen urinezuur
o Wisselend CRP
o Specifiek: intravasale stolling, nier- en leverfunctiestoornissen, hypercalcemie, hypoK+
Diagnose (weten hoe men te werk gaat, niet verder detailistisch kennen)
 Microscopie
o Controleer of er blastaire cellen zijn of niet
o Evt met kleuringen voor myeloide of leukemische basis diagnose
 Immunofenotypering voor prognose en therapie
 Meer en meer chromosomaal onderzoek: cytogenetisch
o Er zijn bepaalde soorten cytogenetische afwijkingen die goede prognose vertonen →
behandeling op aanpassen zodat men niet zwaarste therapie bij goede overleving geeft




Bv. 15;17 translocatie al van begin aanpassing want gevoelig aan hoge dosis vitamine A
o Meer en meer moleculair onderzoek
Vroeger gebruikte men morfologie voor indeling acute leukemie maar maakte geen
onderscheid in prognose → verlaten techniek
Flow cytometrie
o Belangrijk voor verschil lymfatisch en myeloïde vorm
o Belangrijker ah worden omdat het toelaat tijdens behandeling te controleren of er nog
leukemische blastaire cellen aanwezig zijn zodat men behandeling kan aanpassen
Niet in detail kennen
o Cytology
o
o
o
o
 PB
 BM (BM aspirate ± BM biopsy)
Cytochemistry
 MPO (myeloperoxidase) & Sudan Black B (SBB) – Myeloid origin
 Non-specific esterase (NSE): -naphthyl acetate (ANA), -naphthyl butyrate (ANB) – Monocytic
origin
Inmunophenotype
 Hematopoietic precursors: CD34, HLA-DR, CD45
 My Ag: CD13, CD33, CD15, MPO, CD117
 Megakaryoblastic Ag: CD41, CD61
Cytogenetics
Molecular biology
 Fusion transcripts (RT-PCR): PML/RAR-, AML1/ETO, CBF-/MYH11, MLL/..., BCR/ABL, DEK/CAN)
 New mutations with prognostic impact: flt-3-ITD, CEBPalfa, NPM, …
93 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Behandeling: niet in detail
 Schematische voorstelling vd chemotherapeutische behandeling van acute leukemie:
achtereenvolgens remissie-inductie, consolidatie en (evt) onderhoudstherapie
Behandeling van acute leukemie
Tumor
massa
1012
chemo
refractair
Remissie
inductie
relaps
chemo
Consolidatie
CR
104-106
chemo
MRD
genezing
tijd
CR: complete remissie
M RD: minimale residuele ziekte

Onderhoudstherapie
o Resistentie tegen initiële chemo leidt tot refractaire toestand en fatale afloop als niet snel
tot transplantatie kan w overgegaan
o MRD (minimale residuele ziekte) kan leiden tot laattijdig herval!
Hoe ziet behandeling eruit?
o Als diagnose goed gesteld is (myeloid of lymfatisch, prognostische factoren): chemo
samenstellen en starten → inductiechemotherapie
 Men wilt tumorload zo laag mogelijk brengen
 Maand in ZH opgenomen want zijn zware chemobehandelingen
 Supportieve therapie is enorm belangrijk omdat men lange tijd veel kapot maakt
 Verhoogde infectiekans (bacterieel, viraal, schimmels)
 Uitputtend braken en nausea
 Hemorragische verwikkelingen
 Op gegeven moment moet normaal weefsel herstellen van schade chemo:
slijmvliezen, aanmaak bloedcellen, hart- en leverherstel → altijd periode tss 2 kuren
met hoop dat veel maligne cellen al kapot zijn
o Met volgende kuur: verder verdieping/destructie van cellen = consolidatiefase
 Er zijn technieken die moleculaire afwijkingen kunnen opsporen om specifiek op te
behandelen en te controleren of ze vernietigd w
 Hoop dat na 3 – 4 kuren genezing is bekomen
 Er kan echter ook relaps plaats vinden voor tweede kuur = problematisch!!
 Na de consolidatiefase vindt stamceltransplantatie (allogeen of autogeen) plaats
o Onderhoudstherapie: afronding inductie- en consolidatie fases → nog aantal jaar met
lichtere chemo verdergaan voor betere overleving
 Vooral bij jongeren want werkt niet zo goed bij volwassenen
94 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Supportieve zorgen
Prognose
o AML
AML: prognosis in younger population
AML: outcome according to cytogenetics (MRC)
1,0
,8
Probability


Hematologie | 2015 - 2016
,6
38 + 4%
,4
,2
n= 292
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Months
Jonge populatie: < 60 jaar
Grimwade et al, 1998
 Behandeling tot 40% overleving op lange termijn
 60% heeft nog geen goede oplossing
 Op oudere leeftijd (> 60 jaar) is overleving uitermate somber
 Genezing is uitzonderlijk
 Beperkte controle is mogelijk maar verlies van 90 – 95% op lange termijn
o Wat verandert bij jongeren prognose?

Heel veel studies < Amerika: aangetoond dat curves naar boven gaan → zeggen dat
ALL op kinderleeftijd tot 18 jaar overleving van 85 – 90% geeft
 Ivm volwassen leukemie
 Bij kinderen zeer strak met juiste dosis op juiste periode zonder dat interval
overtroffen w (week vakantie mag bv. niet: strikt in toepassing)
 Dit is wsl 1 vd geheimen zijn waardor overleving beter is maar niet enige
 18 – 30 jaar (“jongeren/jong volwassenen”): als men ook consequent zoals bij
kinderen werkt ziet men dat de overleving ook beter is
 Bij volwassenen andere moleculaire en cytogenetische afwijkingen (ander
ontstaan): overleving slechter is
o Hoop dat er meer en meer gerichte behandeling komt om prognose op oudere leeftijd te
verbeteren

95 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Lymfadenopathie en lymfomen
Inleiding
Lymfeklieren
 Behoren tot immuunstelsel: lymfatisch systeem
o Vormen afweersysteem tegen vss ziektes, lichaamsvreemde stoffen, transplantatie
afstoting, … om lichaam vrij te houden van gevaren
 Connectie klieren via banen waarlangs lymfocyten lopen
 Als klieren actief zijn: kunnen groter w → lymfadenopathie: rond 1,5 cm
Lymfadenopathie
Differentieel diagnose
 Immunologisch of inflammatoir/infectieus
o Eerst aan denken want veruit meerderheid vd vergrotingen is infectieus
o Infectie: bacterieel, viraal, schimmel, protozoa
 Voorafgaand viraal syndroom (myalgieën, koorts, bovenste luchtweginfectie) =
suggestief voor infectieuze etiologie
 Procentueel: virale infecties belangrijkste oorzaak van lymfadenopathieën
o Systeemziekten
 Reumatoïde artritis
 SLE
 Dermatomyositis
 Sarcoidosis
o Diversen
 Atypische lymfoproliferatieve ziekten (AILD, “prelymfoma’s?”)
 Medicamenteus geïnduceerd
 Niet frequent
 Er is een lijst (anti-epileptica, AB, …) maar vnl aan denken als men geen andere
oorzaak vindt
 Reactief (bv. bij huidafwijkingen)
 Maligniteit
o Maligniteiten vormt ook belangrijke groep door consequenties maar veruit minder
frequent
 Snel en invasief exploreren kan noodzakelijk zijn!
o Hematologisch
 Lymfoom
 Acute / chronische leukemie
 Myeloproliferatieve aandoeningen
o Niet-hematologisch
 Hoofd / hals / nek
 Long
 Borst
 Maag / nier
 Endocrinologisch
 Stapelingsziekten
Anamnese
 Leeftijd, geslacht
 Verblijf elders
 Begeleidende verschijnselen die bv. op systeemaandoening wijzen
 Infectie, constitutionele klachten
o B-symptomatologie: kan wijzen op maligne lymfoma, systeemziekten, systeeminfecties of
(epitheliale) tumoren
96 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen






Hematologie | 2015 - 2016
 Gewichtsverlies > 10% over laatste zes maanden
 Nachtzweten
 Koorts > 38°C > 48 uur
o Constitutionele klachten: igv al aantal weken aanwezig kan er iets maligne achter schuilen
Duur vd klachten
Traumatische letsels in afferente gebieden (bv. handwonden bij okselklieren en teeninfecties
bij liesklieren) leiden tot soms indrukwekkende en langdurige lymfeklierzwellingen
Medicatie
o Kunnen via hypersensitiviteitsmechanisme aanleiding geven tot lymfadenopathieën en
systeemsymptomen
Contact met dieren
o Bv. toxoplasmose
o Opletten voor krabletsels en bepaalde voedingsgewoonten
‘Risico’ groep
o Bv. HIV,…
Cave: lokale pijn is niet steeds stigma van reactiviteit en/of goedaardigheid!!
Lichamelijk onderzoek
 Cave!
o Niet alle pijnlijke, rode en/of fluctuerende klieren zijn infectieus en/of benigne
o Niet alle pijnloze, vastliggende, harde klieren zijn maligne
o Voorzichtig met maligne aandoeningen vd lymfeklieren: vaak verhoogde infectievatbaarheid → infectieuze “benigne” klieren bij maligne aandoening
 Onderzoek vd vergrote klier
o Grootte, symmetrie
 Grotere klieren = hoger risico op maligniteiten
 Bv. EBV geeft nooit klieren van 3 – 5 cm
 Igv symmetrie aan beide kanten en klein: kans groot op virale of bacteriële basis
 Igv unilateraal en vrij groot: kans op maligniteit groter
o Consistentie (elastisch of hard)
 Igv hard en vastzitten: kan maligne zijn, maar kan ook bij TBC voorkomen
 Igv elastisch en goed bewegend: kan goedaardig zijn
o “Rubor, calor, dolor, tumor” in nabijheid locoregionale infectie: dan kan je vergroting wsl
toeschrijven aan die infectie
o Losliggend of vergroeid, onregelmatig aanvoelend
o Huid geinfiltreerd
o Begeleidende rash: vnl bij kinderen indicatief voor virale etiologie
 Enkelvoudig of gegeneraliseerd
 Localisatie vd lymfeklier (groep) = mss belangrijkste om aard in te schatten
o Aantal plekken die maligne zijn tot tegendeel bewezen
 Supraclaviculair: niet slordig palperen waarbij men gezwel zou wegdrukken!
 Epitrochleair
o Retro-auriculair / occipitaal
 Meestal viraal bv. toxoplasmose
o Submandibulair (dentaal/speekselklier)
o Bilateraal cervicaal: “meestal banaal”
 Gegeneraliseerde infecties
 Oropharyngeale infecties
o Unilaterale massa cervicaal: ‘maligne’
o Supraclaviculair: nooit banaal!!! → steeds biopsie nodig
 Rechts (intra-thoracaal): longkanker, …
 Links (intra-abdominaal)
o Axillair: vaak infectieus (drainagestation ook indien trauma)
o Inguinaal: aan geslachtsziektes denken!
o Mediastinaal en hilair
97 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Dikwijls asymptomatisch
Symptomatisch
 Tracheobronchiale compressie
 Laryngeale zenuwcompressie (CBH)
 Compressie vd oesophagus
 Vena cava superior syndroom
 Asymmetrisch/symmetrisch vergroot
o Abdominale lymfekliervergoting
 Meestal asymptomatisch
 Compressie-fenomenen
 (Hepato)- splenomegalie
 Tekens van infectie/inflammatie
 Crohn/colitis/coeliakie
Meten van koorts: koortspatronen zeggen
aandoeningen
Hematologie | 2015 - 2016



WEINIG
over
aanwezigheid
specifieke
Bijkomende onderzoeken
 Aanvullend echografisch/radiologisch onderzoek (CT, MRI, PET…)
 Bloedbeeld, (beenmerg in 2e tijd)
 Afnemen van culturen (lokaal-systemisch)
 Serologisch onderzoek (viraal-toxo-bact)
 Igv geen zekere diagnose bij klinisch verdachte presentatie: lymfeklierbiopsie
o Wanneer?
 Maximale wachttijd 2 – 4 weken
 Eventueel direct!
o “alles erop en eraan!”: morfo-immuno-genetica-moleculair-cultuur
Lymfoom
Inleiding
Lymfoom = kanker of kwaadaardige ziekte vd lymfeklier
 Uitzaaiing van ander gezwel (bv. borst) naar lymfeklier is GEEN lymfoom: dit is metastatisch
 Lymfoom is eigenlijk niet zo zeldzaam: nationaal op 4 e plek bij mannen en op 6e plek bij
vrouwen van alle kankers

Lymfoom = verzamelnaam van vss lymfeklierkankers → bemoeilijkt benaming
o Hodgkin lymfoom
o Non-Hodgkin lymfoom

Voornaamste
 Folliculaire lymfomen: 30 – 35%
 Diffuse grootcellige B-cel lymfomen: 30 – 40%

Volledig overzicht
 B-cellymfomen indolent
 Folliculair lymfoom
98 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen



Hematologie | 2015 - 2016
 Marginalezonelymfoom (MALT, mucoa associated lymphoid tissue)
 Lymfocytaire lymfomen (in leukemische vorm = CLL)
B-cellymfomen aggressief
 Diffuus grootcellig B-cel lymfoom
 Mantelcellymfoom
 B-lymfoblastisch lymfoom
 Burkittlymfoom
T-cellymfomen
 Perifeer T-cellymfoom
 Grootcellig anaplastisch T-cellymfoom
 T-lymfoblastair lymfoom
 Cutane T-cellymfomen (Mycosis fungoides, sezarysyndroom)
Belang van goede patholoog: illustratie!
o Burkitt lymfoom (Li boven): uitermate aggresief met 10% herstel bij lage dosis therapie,
maar hoge dosis geeft 80% genezing
o Hodgkin lymfoom (Re boven): tot 95% genezing!
 Nadelen op lange termijn zijn vnl behandeling: aandacht vnl voor veiligheid
behandeling en afbouwen er van!
o Folliculair lymfoom (Li onder)
 Als pt geen last heeft (50% heeft bij presentatie geen last buiten klier die blijft): geen
behandeling eerste jaren
 Toch is dit juist behandeling voor deze vorm in het begin!
o Re onder: kan in maag en relatie hebben met H. pylori → erradicatie van Helicobacter
nodig mbv AB dus zonder bestraling of heelkunde (Zollinger Ellison syndroom)
Klachten van lymfoom
 Geen: soms toevallige bevinding
 Pt merkt kliervergroting op (klier gaat niet weg)
 ‘B-symptomen’
o Koorts (zonder andere verklaring)
o Nachtzweten (patiënt “drijft” zijn/haar bed uit)
o Gewichtsverlies (zonder dieet)
o Geen eetlust
o Klachten die samenhangen met plaats van kliervergroting
Als lymfoom vermoed wordt
 Klierbiopsie
 Stagering: onderzoek uitgebreidheid vd ziekte
 Waarom?
99 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
o Keuze van behandeling
 Samenstelling vd chemotherapeutica
 Duur vd chemotherapeutische behandeling
 Evt bestraling
o Voor later
 Is alles weg? (complete remissie)
 Blijft alles weg? (latere controles)
Diagnose en stagering
 Statistisch is kans klein dat lymfoom uit grote klier komt
 Palpeer elk klierstation dat men kan palperen
 Beeldvorming
o Standaard: thoraxfoto aangevraagd
o Abdominaal onderzoek is moeilijk voor klieren → met CT lever, milt, nieren, … rest vd
abdominale ruimte onderzoeken
o PET scan: voor agressieve tumoren zeker aangeraden onderzoek
 Mogelijke metastasen lokaliseren
 Opvolging tijdens therapie
 Klierbiopsie: volledige chirurgische verwijdering van klier (niet puur staal)!
o Bij verdachte locatie
o Bij duidelijke klachten
o Bij lang bestaande symptomen
 Beenmergonderzoek: controle op invasie van lymfocyten
o Vaak is PET genoeg voor controleren invasie van Hodgkin waardoor beenmergonderzoek
niet meer nodig is
o Maar voor NHL: wel nog steeds standaardonderzoek
 Stagering: onderzoek uitgebreidheid vd ziekte
o Diagnose NHL w best gesteld via chirurgische biopsie
o Indeling: Ann Arbor classificatie met Cotswolds-modificatie




Stadium I: 1 station aantasting aan 1 kant vh diafragma
 Ofwel aantasting 1 enkele lymfeklierregio
 Ofwel aantasting 1 enkel extralymfatisch orgaan of lokalisatie
Stadium II: aan 1 kant diafragma 2 stations aangetast
 Hetzij ≥ 2 lymfeklierregio’s
 Hetzij gelokaliseerde aantasting 1 extralymfatisch orgaan en ≥ 1 lymfeklierregio’s
(aan 1 kant vh diafragma)
Stadium III: aantasting aan beide kanten vh diafragma
 Lymfeklierregio’s aan beide zijden vh diafragma waarbij gelokaliseerde aantasting
van extralymfatisch orgaan of milt kan behoren (dus oa milt w tot klieren geteld)
Stadium IV: orgaanaantasting
 Diffuse of gedissemineerde aantasting ≥ 1 extralymfatische organen of weefsels
met of zonder geassocieerde lymfeklieraantasting
 Lever- of beenmergaantasting wijzen steeds op stadium IV!!
100 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Non Hodgkin lymfoom
Epidemiologie van Non-Hodgkin Lymfomen
 Meeste lymfomen: rond 60 – 70 jarige leeftijd



o Op kinderleeftijd: lymfomen uitermate zeldzaam
o Voor alle leeftijdsgroepen neemt incidentie toe na kinderleeftijd
Duidelijk meer mannen dan vrouwen
Incidentie
o Mannen: 9 – 13/100.000/jaar
o Vrouwen: 8 – 10/100.000/jaar
o Totaal in België: 10 – 12/100.000/jaar
o Aantal nieuwe gevallen
 1000 – 1200/jaarr in België
 20.000 – 30.000/jaar in Europa
Incidentie stijgt! (50 – 75% over laatste tien jaar)
o Niet goed geweten waarom → hypothesen
 Oncogene blootstelling (‘pesticiden’)
 Multistep hypothese (p53-BCL2-MYC)
 Betere registratie (vooral in Engeland en Scandinavische landen)
o Regionale distributie verschilt in Europa, maar wereldwijd ook duidelijk verschil
 Italie > US > Duitsland/Benelux
 Ook in Australië duidelijke stijging vd incidentie
o Bij jongeren zie je stijging niet zo fel, bij andere leeftijdgroepen wel
Oorzaken van Non-Hodgkin lymfomen
 Bij meeste patiënten geen oorzaak aan te wijzen
 Verminderde afweer geeft duidelijk verhoogd risico
o Congenitaal
o Orgaantransplantatie
o Immunosuppresiva
o Bepaalde medicatie
o …
 Infecties
101 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen







Hematologie | 2015 - 2016
o EBV (bij Hodgkin lymfomen ook rol maar voornamelijk jonge groep)
o HIV (100 – 300-voudig risico toen er nog geen medicatie was)
o Hepatitis C
o Human herpes virus 8 (HHV-8)
o Helicobacter pylori bij maaglymfoom
Bij bepaalde ziekten?
o Lymphomatoid papulosis
o Diabetes mellitus
o Voorgeschiedenis van bloedtransfusie
o Autoimmune disorders (Sjögren, SLE)
Bestraling??
Bepaalde omgevingsfactoren ??
o Pesticiden, insectides, chlorofenolen
o Houtbewerkers (Hodgkin), dry cleaners, benzeen
Genetisch, familie??
Bepaalde levensstijl??
o Roken
o Haarlak
o Overdreven zon
Dieet
o Vleesconsumptie
o Alcoholconsumptie: beschermende functie bij gebruik met mate
Genetisch: immunologische en cytogenetische klassering
o Non-hodgkinlymfomen w ingedeeld volgens immunofenotype: B-cel, T-cel, non-B-non-Tcel of NK-cel
 Typische B-celmerkers: CD10, CD19, CD20, cyto-IgM
 Typische T-celmerkers: CD3, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD57
o Cytogenetisch kan men translocaties vinden: translocaties leiden tot overexpressie van
bcl-2, cycline D1 en myc die zorgen voor celproliferatie en celdoodinhibitie
 85% folliculaire lymfomen vertonen t(14;18)
 95% vd mantelcellymfomen vertonen t(11;14)
 80% burkittlymfomen vertonen t(8;14)
o Meer en meer wil men individuele genen op chromosomen controleren → detectie
aanwezige of afwezige activiteit: hoop om duidelijkheid over ontstaansmechanisme te
krijgen
Symptomen en tekens
 Non-hodgkinlymfomen (NHL) = erg heterogene groep: moeilijk karakteristieke klinische
presentatie te beschrijven, vaak toevallige bevinding
 Patiënt merkt dikwijls pijnloze kliervergroting op
102 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen




Hematologie | 2015 - 2016
o Klier gaat niet weg
o Evt tekens van orgaaninvasie
 Nierfalen
 Leverfunctiestoornissen
 …
Evt druksymptomen door grote klierpaketten (VCS of VCI syndroom)
“B-symptomen”: klachten over chronisch verloop (maar niet specifiek voor lymfoom)
o Koorts (zonder andere verklaring)
o Nachtzweten (patiënt “drijft” zijn/haar bed uit)
o Gewichtsverlies (zonder dieet)
o Geen eetlust
In vergelijking met ziekte van Hodgkin: bij NHL frequenter
o Diffuse klieraantasting (stadium III of IV)
o Extranodale aantasting (beenmerg, lever, centraal zenuwstelsel, GI-stelsel, huid en bot)
Bloedbeeld
o Aspecifieke afwijkingen
 Stijging sedimentatie, CRP en acutefasereagentia
 Normochrome normocytaire anemie
o Snelgroeidende lymfome: soms hyperuricemie, acidose, LDH stijging
o Lever- en nierfunctie kunnen gestoord zijn tgv orgaaninvasie
Behandeling
 Niet voor iedereen telt zelfde behandeling: lymfomen zijn enorm heterogeen → vss
houdingen mogelijk (van minst naar meest intense behandeling gerangschikt)
o Voorlopig nog geen behandeling
o Chemotherapietabletten
o Chemokuur langs bloedvaten
 Enkele kuren
 6 – 8 kuren
o Chemotherapie en bestraling
o Hoge dosis van chemotherapie
 Met transplantatie eigen stamcellen
 Met transplantatie niet-eigen stamcellen
 Waar hangt keuze behandeling van af?
o Type van lymfoom = belangrijkste
 Folliculair/indolent lymfoom: “watch and wait” → als pt geen klachten heeft (geen Bsymptomen of beenmergverdringing met anemie of trombopenie): niet behandelen
 Want behandeling geeft géén extra winst
 > 50% vd indolente NHL zijn > 65 jaar bij diagnose
 Agressieve therapieën w slecht verdragen
 Duur tot therapie noodzakelijk (systemische symptomen, bulky massa, infiltratie,
compressie)
 Mediane tijd: 3 – 5 jaar
 Bijna 20%: geen therapie nodig gedurende 10 jaar
 Prognose
 “Overall median survival”: > 11 jaar
 Bijna 15% tonen spontane ziekte regressie /schommeling
 Noli me tangere!
 Maag (marginale zone) lymfoom
103 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016


Vroeger
 Verwijdering vd maag
 Bestraling
 Chemotherapie
 Behandeling anno 2006: antibiotica!!
o Uitgebreidheid (stadium) en risicofactoren
 Diffuus large B-cel lymfoom (prototype aggressief lymfoom): behandeling afhankelijk
vd uitgebreidheid
 Weinig uitgebreid (stage 1): weinig chemo (3 kuren chemo) met al dan niet
bestraling
 Sterk uitgebreid (stage 4): uitgebreidere behandeling → 6 – 8 kuren
chemo/immuno (R-CHOP: rituximab + vincrisitine + adriamycine + cyclofosfamide
+ prednisone)
 Risicofactoren
o Leeftijd van patiënt = niet te onderschatten factor
 Op jonge leeftijd komt aandoening niet zozeer voor ivm oudere populatie
 Leeftijd zegt niet alles: ook toestand (conditie) vd persoon is belangrijk!
 Kunnen ze standaardbehandeling aan of hebben ze sterke comorbiditeiten waardoor
ze zouden overlijden onder behandeling?
o Toekomst: behandeling die volledig op “individuele” patiënt is afgestemd en met grote
voorspellende waarde op succes
Keuze is gemaakt, behandeling gaat van start
o Vaak plaatsen van porta-catheter
o Starten van chemotherapie (vaak R-CHOP)
o Op tijd nieuwe kuur en juiste hoeveelheid
 (Standaard was chemokuur per 3 – 4 weken)
 Reden: enorm van belang om juiste dosissen op juiste momenten te nemen: prognose
veel beter als men minstens 80% vd geplande chemo neemt!!
o Complicaties en opvang ervan
 Misselijkheid en braken
 Opvang: anti-emetica = noodzakelijk vanaf begin zodat er geen conditionering is
tss chemo en braken!
 Koorts en ontstekingen
 Oorzaak: lage witte bloedcellen (granulocyten)
 Opvang
 Groeifactoren
 Vroeger dagelijkse toediening onderhuids
 Nu eenmalige toediening
 Antibiotica
 Bloedingen
 Oorzaak: lage bloedplaatjes
 Opvang: indien nodig transfusies uitvoeren
 Vermoeidheid
 Oorzaken
 Lage rode bloedcellen (bloedarmoede)
 Andere factoren (lymfoom, behandeling)
 Opvang: evt transfusies en/of EPO
 Is dit belangrijk probleem?
 Vermoeidheid gaat vaak samen met anemie die we dan weer vaak zien bij
kankers en lymfomen
 Vroeger dachten pt en dokter verschillend over specifieke kankerproblemen
 Voor pt was meest invaliderend vermoeidheid en niet pijn!
 Oncoloog dacht dat pt vooral te lijden had onder pijn (dus miscommunicatie)
o Steriliteit
 Niet echt van belang bij oudere populatie
104 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen

Hematologie | 2015 - 2016
 Wel bij jongeren!! → evt maatregelen zoals invriezen van sperma- en eicellen
Resultaten behandeling bv. grootcellig B-cel lymfoom
o Mediane overleving 11 – 12 jaar
 Met nieuwe geneesmiddelen is duur ah toenemen
 Maar uiteindelijke genezing is nog niet mogelijk (nog veel recidieven en overlijdens)
o Héél veel vss behandelingsschema’s in loop vd jaren getest (vss codes op figuur):
duidelijk dat chemo op zich reeds geoptimaliseerd is en schema verandering niet zoveel
uitmaakt
Beperkingen van chemotherapie bij
de behandeling van het lymfoom
Overall survival (%)
100
CHOP
MACOP-B
ProMACE-CytaBOM
m-BACOD
ABCDEFGHIJKLMNOPQRS
80
60
40
20
0
0

5
Years
10
15
Fisher. N Engl J Med 1993;328:1002–6
 Bij overige 50%: lymfoom recidiveert
vroeg of laat toch
Waarom kan men met standaard chemotherapie lymfoomcellen niet op tijd vernietigen?
o Chemo is niet selectief → behandelt lichaam en lymfoom: enkel kans om te genezen als
lichaamscellen sneller herstellen dan lymfomen
 Kankercel moet gevoelig zijn voor chemo
 Gezonde cel moet ivm kankercel zich beter kunnen herstellen na chemotherapie: igv
trager herstel zal behandeling nooit helpen
o Chemotherapiedosissen en tussenpozen: bepaald ifv herstel vd gezonde weefsels



Vnl vh beenmerg waar bloedcellen worden aangemaakt
Herhaalde chemotherapiekuren w gegeven om maximaal effect te bekomen op
kankercellen
 Tss behandelingskuren zit best 3 weken zodat gezonde cellen voldoende kunnen
herstellen tov kankercellen
 Is ideale scenario, maar niet iedereen geneest helaas via dit principe
Voor volledig herstel: ALLE kwaadaardige lymfoomcellen moeten verwijderd w
105 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016



Als 1 cel overblijft of resistent is zal ziekte toch terug komen (refractaire ziekte met
laat herval)
Nieuwe ontwikkelingen die resultaten verder zullen verbeteren?
o Onderzoek in grote samenwerkingsverbanden
o Meer vss soorten van chemotherapie??
o In sommige situaties: direct hoge dosis van chemotherapie met “rescue” van eigen
stamcellen?
o Chemotherapie sneller op elkaar in juiste dosis
o Toevoeging van “immuuntherapie”?
o “Target” therapie: pak alleen lymfoomcel aan en laat gezonde cellen met rust?
Kunnen we immuniteit versterken en laten meevechten om lymfoomcellen beter te
vernietigen?
o Lichaam kan gemuteerde lichaamscellen afvoeren zodat ze niet al te hoge kans hebben
om tot uiting te komen
o Maar lichaam kan niet inwerken op kankercellen door grote variatie die er heerst
o Maar nu: immuunrespons proberen uitlokken dmv antistoffen bij behandeling van kanker
 Bv. rituximab = chimerisch monoclonaal antilichaam tegen CD20 op B-lymfocyten


50% vd ptn: waardevolle aanvulling in behandeling met duidelijke goede respons
Ivm vroegere behandeling
 Vroeger: CHOP (combinatie 4 chemotherapeutica): 50% overleving op 3 jaar bij
agressieve tumoren
106 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen

Hematologie | 2015 - 2016
 Nu: R-CHOP (CHOP + rituximab): 60% overleving op 3 jaar bij agressieve
lymfomen
Veel onderzoek naar nieuwe therapieën zoals antilichamen
Hodgkin lymfoom
Etiologie en pathogenese
 “Normale” incidentie: 2 – 3/100.000/jaar
 Incidentie
o 2 pieken
 Hoogste incidentie rond 20 – 30 jaar (in ‘ontwikkelingslanden’ rond 7 – 10 jaar)
 Tweede piek situeert: 55 – 60 jaar
o Verschil in pieken suggereert verschil in etiologie
 Jongere groep infectieus (EBV?)
 Oudere groep eerder maligne degeneratie
 Virale pathogenese?
o Sporadisch clusters van Hodgkin
o Vroeger doorgemaakte ‘mononucleosis infectiosa’: 2 – 4x verhoogde kans op Hodgkin
o Ptn met Hodgkin lymfoom hebben hogere spiegels van antilichamen tegen EBV
Histopathologie

Bij onderverdeling: rekening gehouden met
o Verhouding tss aantal Reed-Sternbergcellen en graad van lymfocytaire infiltratie
o Graad van fibrose


Tumorcellen zijn vh B-celtype met karakteristiek fenotype met CD15- en CD30-positiviteit
WHO classificatie: histologische subtypes
o Nodulaire lymfocyten predominante HL (<5%)
o Klassiek HL (95%)




Nodulaire sclerose: 70%
Gemengde cellulariteit: 20%
Lymfocyten rijk: <5%
Lymfocyten gedepleteerd: <2%
Symptomen
 70% vd gevallen: pijnloze, vaste en beweeglijke adenopathieën boven diafragma
 Frequente presentatievorm: massieve mediastinale lokalisatie (vooral bij nodulaire sclerose)
o VCS-syndroom
o Dysfagie door druk op slokdarm
o Heesheid door druk op n. recurrens
o Pleura uitstorting door pleura invasie
o Druk op mediastinale lymfevaten
o Pericarduitstorting door pericardinvasie
o Claude-bernard-hornersyndroom door druk op ganglia stellata
 Constitutionele symptomen kunnen vanaf begin aanwezig zijn en ongunstige prognostische
betekenis hebben
o Koorts (zonder infectie)
o Nachtzweten
o Gewichtsverlies
 10% alcoholintolerantie = pijnlijk aanvoelen geïnfiltreerde weiknopen na alcoholconsumptie
o Niet pathogmonisch maar wel suggestief
 Jeuk is ook typisch symptoom maar (geen prognostische waarde)
Stageringsonderzoek (staging ook volgens Ann Arbor classificatie)
 Anamnese en lichamelijk onderzoek
 Laboratorium onderzoek
o Hb
107 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen




Hematologie | 2015 - 2016
o Leuko, trombo
o CRP/sedimentatie
o Leverfunctie, nierfunctie
o Albumine, calcium
o LDH, urinezuur
o 𝛃-2-microglobuline
Radiologisch onderzoek
o Thoraxfoto
o CT thorax/abdomen, hals, bekken
o MRI
Biopsies
o Lymfeklier
o Beenmergbiopsie
o Orgaan-biopt
PET scan of PET-CT scan
Speciaal op indicatie
o Laparotomie
o Trepanatie
o LP
o Botscan
o …
Behandeling: is noodzakelijk!
 Meeste ptn met ziekte van Hodgkin kunnen w genezen met combinatie van chemotherapie
en radiotherapie: 80 – 90% genezing!
 Klassieke chemotherapie-schema’s (ABVD): typisch toegediend om 4 weken
o Voor periode van
 3 – 4 maanden bij stadium I/II
 6 – 8 maanden bij stadium III/IV
o ABVD= tweewekelijks adriamycine + bleomycine + vinblastine + decarbazine
 Bij jongere ptn soms gekozen voor intensievere schema’s: méér producten op kortere
termijn
o Bv. BEACOPP of Stanford schema
o Cave toxiciteit
 Transplantatie
o Autologe transplantatie is enkel geindiceerd bij recidief
o Allotransplant: enkel geïndiceerd in refractaire ziekte of multipel recidief
 Als je met “rug tegen muur” staat
 20 – 30% TRM
 Immunotherapie: nivolumab (studies)
 Monoclonale antistoffen (anti-CD30) gekoppeld aan cytostaticum (brentuximab vedotin)
 Cave!
o Orgaantoxiciteit van intensievere schema’s
 Cardiomyopathie door anthracyclines
 Longfibrose door bleomycine
 Schildklier-lever-nierschade
108 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
o Gevolgen op lange termijn: fertiliteit (cfr. MOPP vs ABVD)
Heel duidelijk verhoogd cardiovasculair risico voor bepaalde vormen van bestraling
Behandeling is nu in sterkte ah verminderen tov vroeger
 Stadium 2 kreeg vroeger 8 chemocycli met bestraling → nu slechts 2 chemocycli
met beperkte bestraling
 Hierdoor: minder laattijdige nevenwerkingen
 Fertiliteitsstoornissen: meer uitgesproken bij mannen dan vrouwen
 Sperma of partiële ovaria invriezen voor therapie
 Alternatief voor vrouwen: ovariële cyclus hormonaal stilleggen
o Inductie secundaire maligniteiten: tot 5-10% in periode van 10 – 15 jaar
 Bv. secundaire myelodysplasie / leukemie, secundaire carcinomen
 Jonge vrouwen onder combinatie chemo-radiotherapie voor mediastinale lokalisatie:
moeten strikt opgevolgd w voor secundaire borstcarcinomen


Chronische lymfatische leukemie (CLL)
Origine vd CLL cel
 Drie-stappen model in natuurlijk beloop van CLL

o Stap 1: transformerende events
 Oncogenese
 Immortalisatie
o Stap 2: micromilieu interacties
 Accumulatie
 Anti-apoptose
o Stap 3: sequentiele genetische letsels
 Autonome proliferatie
 Transformatie
Multi-hit proces: eenmalige hit (bestraling, chemo, …) zal ziekte niet induceren: meerdere
hits liggen aan basis voor verdere mutaties zodat cellen onafhankelijk verder gaan groeien
Incidentie en pathogenese
 CLL = maligne aandoening gekarakteriseerd door accumulatie mature maar immunologisch
incompetente B lymfocyten
 Meest frequente adulte leukemie in Westerse landen: ong 25% van alle leukemieën
109 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen



Hematologie | 2015 - 2016
o 500 – 700 nieuwe gevallen per jaar in België
o Incidentie 20 – 21/100.000/jaar
o Mediane leeftijd = 70 jaar
 Ong 15% < 50 jaar
 70% > 65 jaar
o Man > vrouw (2:1)
Gekarakteriseerd door
o Lymfocytose
o Toegenomen kliervolumes
o Splenomegalie
Soms auto-immuun hemolyse/trombopenie
Soms hypogammaglobulinemie met infecties
Diagnose
 Morfologie bloeduitstrijkje
o Is makkelijk, snel en goedkoop
o CLL celkenmerken
Klein
Matuur
Nauwe grens cytoplasma
Dense nucleus met gedeeltelijk geaggregeerd chromatine
 Geen herkenbare nucleoli
 ‘Gumprecht nuclear shadows’ of ‘smudge cells’
In microscopisch beeld vak kapotte cellen maar kan ook bij virale infecties → kan je niet
diagnose op stellen
Immunofenotype
o Ahv aantal merkers op lymfocyt: zien of patroon past bij CLL
o Aantonen of het clonaal is: normaal typisch B-clonaal
Beenmergonderzoek (beenmerg aspiraat/biopsie)
o NIET nodig voor diagnose: perifeer bloed kan diagnose perfect geven
o Beeld
 > 30% vd nucleaire cellen in aspiraat zijn lymfoid
 Diffuse of niet diffuse infiltratie
o Geen prognostische waarde meer
o Aspiraat/biopsie kan wel cytopenie differentiëren
 Ziekte gerelateerd
 Auto-immuun
 Medicatiegerelateerd
Bij monoclonale B-cel lymphocytosis: onderscheid maken tss verschillende oorzaken
CLL
SLL
MBL
Clonale CLL B-cellen
+
+
+
B-cellen < 5000/mL
+
+
Lymfadenopathie
- /+
+
Splenomegalie
- /+
- /+
Cytopenie tgv merginfiltratie - /+
Constitutionele symptomen
- /+
-/+
o CLL







110 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
 Véél clonale B-cellen
 Lymfekliervergroting
 Vnl in bloed en beenmerg te detecteren
o Zus van CLL is small lymphocytic lymphoma (SLL)
 Ook clonale B-cellen
 Maar ziekte alleen in klier → heel heel weinig in bloed
o Monoclonale B-cel lymfocytose (MBL): bij veel gezonde mensen kan men gezonde B-cel
lymfocytose vinden (maar niet zo enorm hoog)
Prognostische factoren
 Vss manieren van klinische staging
o ‘Rai and Rai modified system’: complete bloedtelling + lichamelijk onderzoek
 Bv. 130 maanden overleving igv enkel lymfocytosis aanwezig is
 Bv. 88 maanden overleving igv ook splenomegalie
o Klinische staging volgens Binet systeem (Europese classificatie)

Kinetica van CLL cellen
o Igv lymfocytaire verdubbelingstijd < 12 maanden
 Kortere progression free survival (PFS)
 Lagere overall survival (OS)
o Behandeling nodig igv
 Toename cellen met 50% in 2 maanden
 Lymfocytaire verdubbelingstijd < 6 maanden
o Lymfocytaire verdubbelingstijd is waardevol als lymfocytenaantal > 30.000 is
111 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen


Hematologie | 2015 - 2016
 Simpele en goedkope techniek om kinetica op te volgen
 Betrouwbaar meetinstrument voor beoordeling CLL in vroege stadia
Leeftijd, fitheid en comorbididteit (zie bij therapiekeuze)
Cytogenetica
o Bij hematologische ziektes: chromosomale en moleculaire afwijkingen belangrijker ah
worden voor inzichten en prognose
 Mutatie in chr 17: ongelooflijk slechte prognose welke behandeling men ook geeft
 Gebrek aan stukje chr 13: betere overleving
o Standaardbehandeling w niet altijd overwogen als prognose op voorhand reeds slecht is
Behandeling
 Indicaties
o Ziekte progressie
 Lymfocytaire verdubbelingstijd < 6 maanden
 Massieve (> 6 cm onder costale rand) of progressieve of symptomatische
splenomegalie
 Massieve (> 10 cm) of progressieve of symptomatische lymfadenopathie
 Progressief beenmergfalen leidend tot cytopenie: diepe trombopenie mogelijk + dan
normale hematopoiese in gevaar!!
o Hoge tumorload
 Stadium Rai 3 – 4
 Of Binet C
o Autoimmune hemolytische anemie (AIHA), autoimmune trombocytopenie (AITP), pure red
cell aplasia (PRCA) met slechte respons op corticosteroïden
o Ziektegerelateerde symptomen
 10% gewichtsverlies in 6 maanden tijd
 Vermoeidheid
 Koorts > 38°C voor > 2 w zonder infectie
 Nachtzweten > 1 maand
 Welke behandeling moet men opstarten? → veel keuze (chemotherapie, immunotherapie,
transplantatie) maar wat is beste keuze voor elk individu?
o 70% vd ptn hebben nood aan behandeling ongeacht ziektestadium bij presentatie
o Keuze van behandeling hangt dus af van aantal factoren: rekening mee houden dat zware
behandelingen zijn die niet altijd mogelijk zijn (eerder controle dan eradicatie in dat
geval)
 Tumorload, progressie en symptomen
 Doel van behandeling → 2 opties
 Controle lymfocytose en ziektegerelateerde symptomen
112 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
 Overleving: beter als op einde behandeling nog maar weinig cellen aanwezig zijn


Eradicatie van mininale residuele ziekte (MRD) = predictor voor PFS en OS
onafhankelijk van type en lijn van behandeling
 MRD- na eerstelijn: 5-jaars PFS 89%, OS 95%
 MRD+ na eerstelijn: 5-jaars PFS 0%, OS 53%
Gezondheid en comoribiditeit
 Epidemiologisch blijkt meerderheid vd patiënten in oudere populatie te zitten


Maar bij studies: meerderheid zijn jongere ptn → ouderen komen weinig in studies
terecht
 Meerderheid vd ouderen heeft sterke co-morbiditeiten waardoor ze behandeling
niet goed aan kunnen dus w niet opgenomen in studie
 Prognostische factoren (zie boven)
Algemene benadering
o Behandeling jonge en gezonde symtomatische CLL: lange termijn remissie = zo lang
mogelijk behandelen met effectieve middelen om load zo laag mogelijk te houden!
 Combinatie chemotherapie en immunotherapie: type FCR (fludarabine, cyclofosfamide
en rituximab (anti-CD20))
 Grotere kans op diepere en langere remisies bij combinatietherapie


CLL is eigenlijk vorm van indolent lymfoom waarbij genezing onmogelijk is
voorlopig: rekening mee houden bij iedereen dat recidief mogelijk is ondanks
langere overleving
Stamceltransplantatie = meest agressieve behandeling die je in bepaalde situatie kan
overwegen
 Autologe SCT: Rise and Fall!
 Continu herval
113 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
 Kan slechte prgonose van vss slechte prognostische factoren niet overwinnen
 Remissieduur 5 – 6 jaar: ook bereikbaar met CIT
 Bezorgdheid over late toxiciteit en secundaire tumoren (MDS, AML)
 Myeloablatieve allogene SCT
 Geen tumorcontaminatie vd ontvanger (exclusie subklinische CLL in donor!!)
 Beste resultaten igv chemosensitief en lage ziektelast
 Mogelijke graft vs leukemia: zou adverse prognostische factoren kunnen
overwinnen
 Resultaten
 1/3 genezen
 2/3 dood
 Hoge TRM (transplant related mortality): 38 – 50%
 Hoog percentage graft vs host disease
 Recurrente ziekte
 Non-myelo-ablatieve SCT
 Minder toxisch: gaat voor oudere en minder fitte patiënt
 Resultaten
 Lagere TRM
 Maar hoger risico op ziekteprogressie
 Optimale transplantstrategieën moeten nog gedefinieerd w in prospectieve
studies!
o Behandeling oudere en ongezonde symptomatische CLL: controle lymfocytose en
ziektegerelateerde symptomen
 Populatie heeft hogere comorbiditeit
 Dan gaat men niet tot uiterste itt bij jongere populatie
o Wat met tussengroep: mensen die niet meer heel jong zijn maar wel nog goede conditie?
 Ahv vragenlijsten proberen ordenen wie men intensievere behandeling gaat
voorschrijven en aan wie men het niet kan voorschrijven
CLL:





nieuwe paradigma
Type-voorbeeld van chronische indolente maligniteit (lymfoom) met “goede” overleving
Typisch optredend op latere leeftijd met meestal significante comorbiditeit
Patienten sterven vaak mèt hun maligniteit, niet áán hun maligniteit
Bewaren van kwaliteit van leven dikwijls belangrijker dan kwantiteit
CLL kan van ene op andere moment zeer agressief w met grootcellige vormen die algemeen
slechtere prognose hebben
114 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Monoclonale gammopathieën
Algemene inleiding


Vss ziektetoestanden w gekenmerkt door ongeremde monoclonale proliferatie van
plasmacellen of lymfoplasmocyten die immunoglobulinen aanmaken
o Plasmacellen zijn meest uitgerijpte vorm van B-lymfocyten en produceren specifieke Ig’s
die gericht zijn tegen bepaalde prikelingen zoals infecties
Aandoeningen zijn ‘monoclonale gammopathieën’ of ‘plasmaceldyscrasieën’: monoclonaal Ig
w gesecreteerd dat meestal in serum of urine kan worden teruggevonden
o Eiwit elektroforese
 Hierbij w totale hoeveelheid eiwit over elektrische gradiënt af gelopen → afhankelijk vd
hoeveelheid lading zal er representatief beeld zijn vd hoeveelheid specifieke eiwitten
die er zijn
 Eiwitelektroforese = eerste stap om plasmacelafwijkingen te detecteren
 Als er teveel van één eiwit zichtbaar is (door bv. plasmacelkanker die één Ig heel
fel vormt; clonale Ig’s): piek zien in 1 vd fracties
 Bv. typisch beeld eiwit elektroforese
Paraprotein detection and identification
 Eerste piek is door albumine en andere pieken zijn van andere eiwitten
immunofixation
(IF)
 Normaal is gammapiek
veel lager
o Paraproteïne detectie en identificatie: immuunfixatie
which type of paraprotein ?
is there a paraprotein ?
Immuunfixatie: geïntereseerd welk Ig wordt aangemaakt
 Antistoffen tegen IgG, IgM
 Controle korte ketens: gamma of lambda antistoffen
 Als piek niet te hoog is kan er toch probleem zijn: als bv. alleen korte ketens gemaakt
w ziet men geen piek in eiwitelektroforese omdat ze uitgewaterd w tijdens proef
 Immuunfixatie = gevoeliger → dan kan men kappa’s en lambda’s wel detecteren!
o Urine elektroforese en immuunfixatie
 Bij opsporen plasmacelpathologie is urineonderzoek belangrijk: groot deel van lichte
ketens vindt men niet in elektroforese terug maar kappa en lambda vindt men zeker
terug in urine

115 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen

Hematologie | 2015 - 2016
o Serum vrij lichte-keten assay = nieuwe technologie voor opsporen lichte ketens in serum
die moeilijk te visualiseren zijn op elektroforese
Ziektebeelden
3%
6%
1%
6%
4%
11%
51%
MGUS
MM
AL
LPD
SMM
Plasmacytoma
WM
Other
18%

o Belangrijkste ziektebeelden zijn
 Multipel myeloom (ziekte van Kahler)
 Lymfoplasmocytair lymfoom (immunocytoom of ziekte van Waldenström)
 Monoclonale gammopathie van onbekende betekenis (MGUS)
 Lichte keten (AL-) amyloïdose
o Daarnaast zijn er aantal zeer zeldzame ziektebeelden
 Solitair plasmocytoom
 Plasmacelleukemie
 Monoclonale immunoglobuline depositieziekte (MIDD)
 Zware keten depositieziekte
 POEMS (polyneuropathie, Organomegalie, Endocrinopathie, Monoclonale piek)-syndroom
Verdeling type paraproteïne
7% 1%
4%
IgG
IgM
12%
IgA
56%
Light chain only
biclonal
20%

IgD
DD frequente monoclonale gammopathieën
o * > 10% lymphoplasmocytoid cells
o 1. increased serum calcium, renal failure, anemia, skeletal involvement (lytic lesions or
osteoporosis with compression fractures), recurrent bacterial infections(>2/year),
extramedullary plasmacytomas (ROTI and CRAB)
o 2. anemia, mucocutaneous bleeding, hepatosplenomegaly
o 3. fatigue, weight loss, nephrotic syndrome, congestive heart failure, peripheral
neuropathy, autonomic neuropathy, hepatomegaly, bleeding
o SMM=smuldering multiple myeloom: moet men nog niet behandelen
o Als myeloom toeneemt met potentiele orgaanschade: actief myeloom → dit moet men
behandelen
116 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Multipel myeloom – Ziekte van Kahler
Algemeen
 Monoclonale maligne B-cel ziekte: gedissemineerde, kwaadaardige aandoening waarbij
mono-clonale populatie van plasmocyten beenmerg overwoekert en abnormaal
immuunglobuline (paraproteïne) produceert met heel vaak osteolytische veranderingen
o Paraproteïne
 Merker voor ziekteactiviteit
 Verzorgt deel van ziekteverschijnselen
 Voorkomen
o 1% van alle maligniteiten, 10% vd hematologische maligniteiten
o Incidentie: 4 – 5/100.000/jaar
o Mediane leeftijd bij diagnose: 66 jaar
o 3% < 40 jaar bij diagnose
 Progressief, uiteindelijk fataal verloop maar veel beter te controleren
Diagnostische criteria
 Onderzoeken
o Volledig labo (complet, nierfunctie, calcium)
o Eiwitelektroforese
o Kwantificatie immunoglobulines
o Dosering lichte ketens in 24 uur urinestaal
o Beenmergpunctie
o Beeldvorming skelet (RX Kahler skelet, aangevuld met CT of MR op indicatie)
 Myeloom gerelateerde orgaan- of weefselbeperking: CRABO criteria
o Calcium waardes 
 Serum calcium > 0,25 mmol/L boven bovenste limiet vh normale
 Of > 2,75 mmol/L (of 11 mg/dL)
o Renale insufficiëntie: creatinine > 170 mmol/L (of 2 mg/dL)
o Anemie
 Hemoglobine 2 g/dL onder onderste limiet vh normale
 Of < 10 g/dL
o Botlesies: lytische lesies of osteoporose met compressiefracturen (MRI of CT kan
verduidelijking geven)
o Andere
 Symptomatische hyperviscositeit
 Visusstoornissen
 Bloedingsneiging
 Hoofdpijn
 Duizeligheid
 Stupor, coma, perifere neuropathie, CVA
 Doofheid
 Raynaud-fenomeen
 Nierinsufficientie
 Amyloïdose
 Recurrente infecties (> 2 episodes in 12 maanden)
o CRABO criteria = zaken die men vreest!
 Allemaal uittingen van actief myeloom
 Als je deze symptomen vindt bij paraproteïne: behandeling moet sowieso gestart w om
verdere orgaanaantasting te beperken!
Klinische presentatie
 Kliniek hangt samen met
o Grootte vd tumormassa
o Groeikinetiek plasmacellen
117 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen





Hematologie | 2015 - 2016
o Fysiochemische, rheologische eigenschappen gesecreteerd paraproteïne
‘Smouldering’ of asymptomatisch myeloom = zolang ziekte geen symptomen veroorzaakt
Klassiek multipel myeloom
o Secretie paraproteïne
 Meestal van IgG- of IgA-type
 Zelden IgD of IgE-type
o Als enkel lichte keten w geproduceerd = light chain disease (kappa of lambda)
Veel ptn zijn asymptomatisch wanneer gammopathie toevallig vastgesteld
Igv symptomen: ptn klagen van
o Skeletpijn: presenterende symptoom
 Veelal gelokaliseerd over axiale skelet
o Vermoeidheid en adynamie
 Gerelateerd met
 Anemie (beenmergoverwoekering)
 Nierinsufficiëntie
o Verhoogde infectievatbaarheid
 Neutropenie (beenmergoverwoekering)
 Eigen fysiopathologie van myeloma (hypogammaglobulinemie met onderdrukking
normale gammaglobulines)
o Hemorragische diathese
 Trombocytopenie (beenmergoverwoekering)
 Complexering van stollingsfactoren door paraproteïne
o Hyperviscositeitsymptomen (zie hierboven)
Bot: zwak door onevenwicht tss osteoblasten en osteoclasten door cytokineproductie (bv. IL6 en RANK-ligand): verzorgd door maligne plasmacellen met lokale botresorptie inductie
leidend tot osteolyse en diffuse osteoporose
o Botpijnen
o Pathologische (spontane) breuken
o Hypercalcemie
118 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
o Wervelinzakkingen (30% vd ptn): belangrijk door
ruggenmergcompressie met uitval en incontinentie


Hematologie | 2015 - 2016
mogelijke
verwikkelingen
van
Renale ziektes bij myeloma
o Nierinsufficiëntie w vaak veroorzaakt door neerslag paraproteïnes (of stukken daarvan) in
glomeruli en tubuli
o Risicofactoren
 Hypercalciemie
 Dehydratatie
 Infectie
 Nefrotische medicatie
 NSAID’s
 Aminoglycosiden
 Contraststoffen
Meer zware immunodeficiënties en infecties
o Door overproductie van specifieke Ig’s: lichaam maakt minder normale immunoglobulines
→ verhoogde vatbaarheid
o Enorm belangrijk dat pt goed gevaccineerd wordt!
Complicaties door bijzondere fysische eigenschappen van paraproteïne
 IgA dat als dimeer voorkomt of IgM dat als pentameer voorkomt: knn bij hoge concentraties
aanleiding geven tot ernstige hyperviscociteit
 Complexvorming met stollingsfactoren (bv. factor X) → kan leiden tot bloedingsneigingen
 Neerslaag paraproteïne bij lagere temperatuur: kan leiden tot cryoglobulinemie
 Lichte ketens knn neerslaan in vss weefsels en organen → leiden tot amyloïdose of
gerelateerde syndromen
o Oa gekenmerkt door nierinsufficiëntie en polyneuropathie
 Sommige paraproteïnemieën w gekenmerkt door verhoogde fibrinolytische activiteit
 Ruggenmergcompressie kan tgv
o Lokale plasmocytomen
o Losgekomen botfragmenten
Risicofactoren
 Blootstelling aan bestraling (sterkste associatie)
o Overlevers van Atoombommen
o Bestralinggereleerde beroepen (radiologen, radium fabrieken)
 Beroeps- en environmentele blootstelling
o Landbouw en pesticiden contacten
o Zware metalen (arsenicum, cadmium, lood, nikkel)
o Rubber
o Benzeen?
o Permanente haarkleuren (vooral zwart)
 Bij grootste deel (95%): exacte oorzaak niet gekend
 Wss heeft leeftijd er iets mee te maken: hoe ouder, hoe hoger risico op kanker
119 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Ziekteverloop
 Verloop: hoeveelheid myeloproteïne ifv tijd

o Plasmacellen w geleidelijk aan refractair aan therapie: op einde geen behandeling meer
mogelijk met extreme ziekteprogressie en overlijden
o Myeloma blijft ondanks huidige therapieën niet-curabele aandoening (uitgezonderd
allogene stamceltransplantatie)
o Vroeger was gemiddelde overleving 2,5 jaar maar nu
 8 jaar bij autologe stamceltransplantatie
 Ongeveer 5 jaar voor oudere patiënten
Prognostische factoren (vnl eerste is belangrijk)
o Chromosoomafijkingen = belangrijkste factor
 Bepaalde afwijkingen geven enorm slechte prognose → medicatie w meer en meer
hiertegen gericht
o β2-microglobuline waardes (> 4 mg/L)
o CRP waardes (> 6 mg/L)
o Plasma cell labeling index (PCLI) > 3%
o Albumine waardes (> 35 g/L)
o Verhoogd LDH
o Lage bloedplaatjes (< 130.000/µL)
Staging multipel myeloma (niet te kennen )
Behandeling multipel myeloom
 Bij smouldering myeloom kan behandeling uitgesteld w tot symptomatisch stadium
 Supportieve therapie
o Mobilisatie!: motiveren ondanks botpijnen of breuken
o Hoge vochttoevoer (minsten 3 L/dag)
o Pijnstilling
 Paracetamol ± codeïne
 Morfine (contramal, tradonal, depronal, MS-contin, fentanyl-pleisters, …): verslaving is
nihil ikv pijnbehandeling bij deze patiënten
o Orthopedische maatregelen (corset, kyfoplastie)
o Anti-infectieus want maken verkeerde Ig’s aan
 AB
 Evt IV immunoglobulines
120 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen


Hematologie | 2015 - 2016
o Plasmaferese (hyperviscositeit door hoge waardes Ig)
o Hypercalcemie moet (owv risico op nierinsufficiëntie) lege artis behandeld worden
 Hoge vochttoevoer
 Diuretica
 Corticoïden
 Bisfosfonaten
 Eventueel calcitonine
o Indien acute nierinsufficiëntie: klassieke maatregelen + hemodialyse
Bisfosfonaten
o W ingebouwd in behandeling om botten te versterken: significante daling aantal breuken
en verbetering kwaliteit leven
 Olpadronaat
 Alendronaat
 Risedronaat
 Ibandronaat
 Zoledronaat: krachtigste middel!!
o Nevenwerking krachtige botversterkers: osteonecrose (kaak)!
Stamceltransplantatie
o Autologe stamceltransplantatie (zie ook laatste les)
Standaardbehandeling bij < 65-jarige pt
 Inductiebehandeling: maximale chemo proberen geven bij jonge groep omdat men
overleving kan verdubbelen als men erna stamcellen geeft
 Indien indicatie (anemie, hypocalciëmie, andere schade, …) brengt men pt in
remissie maar men neemt eerst staal van pt-eigen stamcellen
 Daarna maximale chemotherapie waardoor beenmerg blijvend kapot w gemaakt
 Na destructie vh beenmerg kan staal stamcellen terug w gegeven (nadat het
gereinigd is van slechte cellen) → herstel
 Behandeling kan evt herhaald w via zogehete tandemtransplantatie
 Natuurlijk zeer toxische behandeling DUS boven bepaalde leeftijd niet doen
o Allogene stamceltherapie?
 Enkel voor jonge ptn met hoog risico op snel recidief en goed compatibele donor
 Kans op genezing is reëel maar moet afgewogen w tegen risico’s op transplantgerelateerde mortaliteit en verlies levenskwaliteit door omgekeerde afstoting (GvHD)
Target therapie?
o Myelomacellen hebben vss locaties in micro-omgeving waar ze op inwerken
 Nefast voor botten
 Zetten angiogenese op gang
 Negatieve communicatie met immuniteitscellen
 …
o Obv inwerkingsplaatsen probeert men nu meer target therapie te ontwikkelen
 Gekend voorbeeld is Thalidomide


121 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016


Vroeger voor zwangerschapsmisselijkheid gegeven maar gaf misvormde kinderen
door afwijking in bloedvatontwikkeling
 Nu terug op markt om tumorontwikkeling te onderdrukken door rem angiogenese
 Er zijn nu 2e en 3e generaties op markt gebracht (Lenalidomide en Pomalidomide)
die betere resultaten vertonen en ook effectief zijn bij oudere populatie waarbij
chemo geen optie is
Samenvattend
o Tot voor kort konden aan ptn met multipel myeloom slechts weinig perspectieven op
genezing w geboden en beperkte therapie zich dikwijls tot louter supportieve zorg (Care)
o Opkomst nieuwe immunomodulatoren, angiogeneseremmers, monoclonale antilichamen
en moleculaire interventies
 Nieuwe realistische perspectieven op genezing (Cure)
 Zelfs als geen genezing kan w geboden: knn met relatief beperkte nevenwerkingen
toch leiden tot sterk verbeterde overlevingskansen met behoud goede QoL
Primaire Amyloidose (Immunoglobuline gereleerd amyloid)






Deposities amyoidfibrillen obv lichteketen-M-component
o Geproduceerd door monoclonale plasmacellen
 30% in kader van myeloom
 Soms in kader van MGUS of lymfoom (Waldenström)
Voorkomen
o Zeldzaam
o Mediane leeftijd: 67 jaar
Diagnose: weefselbiopt (congorood)
Complicaties
o Cardiale amyloïdose 38%: hartfalen!
o Renale amyloïdose 30%
o Polyneuropathie 15%
o Gastro-intestinaal 13%
o Soft tissue 7%
“Moeilijke, laattijdige diagnose”!: meestal 1 – 1,5 jaar rondlopen met vage klachten
Behandeling: zie myeloom
Ziekte van Waldenström




IgM paraproteine
Lymfoompresentatie: vooral kleincellig indolent lymfoom
Behandeling: “wait and see”
Cave hyperviscositeit
122 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Monoclonale gammopathie van onbekende betekenis (MGUS)






MGUS = aanwezigheid kleine, monoclonale proteïnefractie bij ptn bij wie er geen bewijs kan
w gevonden voor multiple myeloma, Waldenström of andere lymfoproliferatieve
aandoeningen
Voorkomen
o Aanwezig bij 3% vd personen > 70 jaar, bij 1% vd personen > 25 jaar
o 70% vd gammopathieën in algemene praktijk
 Slechts 15% geassocieerd met mutipel myeloma
 Slechts 15% geassocieerd met primaire amyloïdose, lymfoom of macroglobulinemie
“Criteria”:
o < 2 g/dL paraproteine
o < 5 – 10% plasmocyten in beenmerg
o Normaal hemoglobine en albumine
o Geen botletsels
o Geen evolutiviteit
o Geen Bence-Jones (±) = geen paraproteïne in urine
o Lage β-2-microglobuline
o Onderdrukking andere Ig’s mogelijk (40% gevallen)
Men vindt paraproteïne maar kan belang niet echt vinden: er is lage productie → mensen
ondervinden eigenlijk geen/weinig last hiervan
o Waarom opsporen?: vaak nog eiwitelektroforese aangevraagd bij routine eiwitonderzoek
o Richtlijnen ah komen op vlak van eiwitelektroforese: doen igv echt vermoeden voor
myeloom en niet routine onderzoek want geen voordeel om dit vroeger te weten!
 Ouderen die vaker vermoeid zijn en infecties vertonen
 Gewichtsverlies
 …
Verloop bij 20 jaar follow up
o 37% vertoont geen verandering
o 19% vertoont progressie naar myeloma of gerelateerde ziekte
o 5% vertoont stijging van 50% in paraproteïne: maar vaak geen klachten hiervan!
o 39% overlijdt door andere omstandigheden
Behandeling van MGUS met ender welke cystostatische therapie = beroepsfout!!!
123 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Transplantatie en transfusie
Algemene inleiding
Essentie van dit hoofdstuk: inzicht krijgen op impact van transplantaties en transfusies → vnl
algemene inzichten ontwikkelen en niet te veel in detail treden
Transplantatie
Inleiding
 Hematopoëtische stamcellen w gebruikt om beenmerg dat door ziekte en/of chemotherapie
is vernietigd of beschadigd te repopuleren
 Hematopoëtische stamcellen kunnen van vss origine zijn
o Beenmergstamcellen/beenmergprelevatie
 Geoogst onder algemene anesthesie uit cristae iliacae en sternum
 Postprocedure: pijn
 Meestal niet meer toegepast ikv allogene transplantatie
 Wel nog bij kinderen omdat wet het niet toelaat via perifere stamcelcollectie
o Perifere bloedstamcellen/stamcelcollectie
 Mobilisatie stamcellen
 Chemotherapie + G-CSF (auto)
 G-CSF alleen (auto, allo)
 Toevoeging plerixafor (auto)
 Door mobilisatie verschijnen hematopoëtische stamcellen in perifere bloed (overloop)
 Collectie via aferesetechnieken (specifieke graviteit)
 Plasma: laagste specifieke graviditeit
 WBC en bloedplaatjes: van lage naar hoge speifieke
graviditeit
 Bloedplaatjes
 Lymfocyten
 Monocyten
 Granulocyten
 Erythrocyten: hoogste specifieke graviditeit
 Techniek die nu meer en meer w toegepast
o Navelstrengbloedstamcellen: bloed dat in afgeklemde navelstreng en placenta overblijft kan w
gecollecteerd en ingevroeren
o Embryonale stamcellen: afkomstig van overtollige embyro’s of embryonale stamcellijnen

Kunnen differentiëren tot hematopoëtische stamcellen (niet klinisch beschikbaar)
o iPS (geïnduceerde progenitor stem cells): stamcellen afkomstig uit bv. huid → zodanig gentisch
gemanipuleerd dat ze zich gedragen als embryonale stamcellen (niet klinisch beschikbaar)

HLA systeem
o HLA-identieke sibling: ideale donor
 1 kans op 4 op volledige HLA-match/broer of zus
o Igv geen familiale donor: zoeken naar onverwante donor
 Steeds meer nood aan vrijwillige donoren (matched unrelated donor)
 Kans op compatibiliteit tss twee individuen is veel minder
 Gemiddeld 1/50.000
 Variërend van 1/10.000 – 1/meerdere miljoenen
o HLA: 2 klassen
 HLA klasse 1: HLA-A, -B en -C
 HLA klasse 2: HLA-DP, -DQ en -DR
 Doel: 10/10 moleculair match (HLA-A, -B, -C, -DR, -DQ)
 Igv mismatch: groter risico op GVHD en rejectie
 Dus in UZ Leuven: stamtransplantatie enkel igv 9/10 of 10/10
124 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Soorten stamceltransplantatie
Autologe transplantatie = gebruik vd eigen stamcellen vd patiënt → stappenplan




Beenmerg met chemo/bestraling behandelen → zo proper mogelijk hebben: zo laag
mogelijke tumorcontaminatie
Stamcelcollectie van patiënt uit beenmerg of bloed
o Verwerking van bloed of beenmerg: purging/zuivering in vitro
 Opties
 Positieve purging: selectief goede stamcellen eruit halen
 Negatieve purging: selectief kwaadaardige cellen eruit halen
 Overtollige vetpartikels uit beenmergpreparaat of overtollige RBC en/of lymfocyten uit
perifere bloedstamcelpreparaat halen
 Bepaalde indicaties: T-celdepletie om levensbedreigende afstotingsreacties te
vermijden
o Cryporeservatie: kan lang bewaard w
Chemotherapie
o Al dan niet aangevuld met totale lichaamsbestraling of TBI
o Zoveel mogelijk tumorrestjes doden
o Spontaan herstel duurt heel lang: infecties en pancytopenie!
Reïnfusie stamcellen: nestelen zich in beenmerg
o Beginnen te delen en nieuwe hematopoiese komt op gang
o Na ong 10 – 14 dagen: begin herstel van perifeer bloedbeeld
Allogene transplantatie = gebruik stamcellen van ander individu dan patiënt
 Rekening gehouden met weefselcompatibiliteit (HLA)
o Meestal gebuik van sibling donor (broer of zus)
o Steeds meer nood aan vrijwillige donoren (matched unrelated donor)
 Stappenplan
125 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Met donor goed afspreken op welk moment chemotherapie bij pt zal gestart w zodat
stamcelcollectie tijdig kan gebeuren
 Donor krijgt dosis groeifactoren → dag later w stamcellen afgenomen
 Verwerking van bloed of beenmerg: purging/zuivering in vitro
 Positieve purging: selectief goede stamcellen eruit halen
 Negatieve purging: selectief kwaadaardige cellen eruit halen
 Overtollige vetpartikels uit beenmergpreparaat of overtollige RBC en/of
lymfocyten uit perifere bloedstamcelpreparaat halen
 Bepaalde indicaties: T-celdepletie om levensbedreigende afstotingsreacties te
vermijden
 Cryopreservatie stamcellen
 Chemotherapie en/of lichaamsbestraling
 ’10 – 12 dagen op voorhand w pt hiervoor opgenomen
 Zorgt dat beenmerg volledig wordt gereinigd van tumorcellen bij patiënt
 Voldoende ruimte maken in beenmerg voor nieuwe stamcellen
 Eigen immuniteit voldoende onderdrukken om stamcellen donor te accepteren
 Infusie stamcellen
 HLA-compatibele donor stamcellen w geaccepteerd door pt als “rescue” voor
conditioneringsgeïnduceerde beenmergaplasie
Bij conditionering voor allogene stamceltransplantatie: aantal factoren duidelijk geworden
o Initiële gedachte: curatieve kracht van allogene transplantatie was afhankelijk van
toedienen sterk toxisch conditieregime
o Maar nu sterk vermoeden van anti-tumoreffect gemedieerd door getransplanteerde
immuuncellen naast conditionerings-gerelateerd effect
 Allogene transplantatie bij identieke tweeling: hoger relapsrisico want eigenlijk soort
autonome transplantatie
 Ontwikkelelen graft-versus-hostziekte (GVHD): minder relapse maar immuuncompetente cellen donor vallen organen pt aan
 Igv geen T-cellen in graft: hoger relaps risico omdat T-cellen gezonde donor wss
achtergebleven lymfoomcellen of leukemie herkent en aanvalt


Mini-allogene stamceltransplantatie = niet-myeloablatieve allogene stamceltransplantatie
 Als de T-cellen vd donor zo belangrijk blijken: moet men dan wel
chemo/radiotherapie geven? En heeft dit effect op de leeftijdslimiet?
o Berust vooral op immunologisch effect: GVL effect
 Mini- of gereduceerde transplantatie: minder zware voorbereiding aan pt geven
toxische
o Chemo vóór transplantatie: vooral immuunsuppressief effect
 In deze transplantatievorm gaat men niet volledig beenmerg uitschakelen!
 WBC van pt: dalen veel geleidelijker en niet zo diret als bij volledige conditionering
 Minder diepe en lange periode van pancytopenie
 Hierdoor w leeftijd opgetrokken dat transplantatie mogelijk is
o Er w donorstamcellen gegeven maar ook nog eigen stamcellen aanwezig → er is overflow
126 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen


Hematologie | 2015 - 2016
Eigen beenmerg overleeft en accepteert ook nieuwe stamcellen van donor: pt wordt
“chimeer”
Donorstamcellen gaan veel sneller groeien en overhand krijgen tov originele
 Afweercellen van donor gaan nog aanwezige maligne cellen kapot maken
 Doel: stamcellen donor overhand laten krijgen en uiteindelijk alle stamcellen van pt
vernietigen (door afbouwen immuunsuppressie) = “volledig donorchimerisme”
 Toedienen DLI (donor-lymfocyten-infusie)
Keuze stamceltransplantatie
 Auto- vs allogene stamceltransplantatie
o Voordelen auto- tov allogene stamceltransplantatie
 Minder zwaar → minder complicaties en infecties
 Minder hoge Treatment Related Mortality (TRM < 5% vs 25 – 40%)
 Geen problemen qua afstoting (in 2 richtingen)
o Nadelen auto- tov allogene stamceltransplantatie
 Mogelijk nog maligne cellen bij transplantaat
 Geen GVL (greffe vs leukemia) effect
 Meer recidieven
 Voorwaarden voor stamcelcollectie: verschillen ook tss beiden!
o Autoloog
 Stamcellen beschikbaar
 Afhankelijk van ziekte (lymfoom en myeloom vooral onthouden!)
 Chemotherapie “gevoelige” ziekte
 Mindere mate: leeftijd
 Co-morbiditeit
o Allogeen
 Donor beschikbaar
 Goede indicatie: vooral acute leukemie als indicatie!
 Geschikte patiënt: deze vorm is iets toxischer dan autologe dus pt moet ideaal zijn
 Soorten
 Syngeneïsch: eeneiige tweelingdonor
 Matched related donor
 Matched unrelated donor
 Haplo-identische donor
 Navelstrengbloed
 Factoren die stamceltransplantatie beïnvloeden
o Onderliggende ziekte
Ziekte
Rol van stamceltransplantatie
Acute leukemie
Chronische myeloide leukemie
Lymfomen (HL en NHL)
Chronische lymfatische leukemie
Myeloproliferatieve neoplasieën
Myelodysplastisch syndroom
Multiple myeloma
Ernstige aplastische anemie
Niet in laag risico, wel in hoog risico, intermediair
risico? (allo)
Altijd eerst proeftherapie met imatinib, en na 2e lijns
TKI, dan allo
Bij relapse (auto)
Bij hoog risico patiënten (allo)
Enkel bij hoog risicopatiënten – PMF (allo)
Enkel bij hoog risicopatiënten (allo)
Eerste lijn (auto)
Bij jonge patiënten (allo)
Autoimmune aandoeningen
In studieverband, bij zeer refractaire patiënten
 Dus bij lymfomen (DLCBL en Hodgkin): pas als ziekte is teruggekeerd
 Bij multipele myeloom: als optie in begin vh behandelingsplan
o Patiëntkarakteristieken (belangrijk want zware behandeling → weten of pt het aankan!)
 Leeftijd
 Biologische leeftijd is belangrijker dan chronologische leeftijd
127 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016

Leeftijdsgrens
 Autologe stamceltransplantatie: 65 – 70 jaar
 Myeloablatieve allogene stamceltransplantatie: 55 jaar
 Niet-myeloablatieve allogene stamceltransplantatie: ??
 Performantiestatus: significante associatie tussen PS en overleving
 Comorbiditeit
 Comorbidity index: hogere overleving met minder comorbiditeiten
 Vnl nierinsufficiëntie
 Vroegere chemotherapie
o Beschikbaarheid stamcellen
 Autologe stamceltransplantatie = transplantatie van eigen stamcellen
 Moeten vooraf gecollecteerd worden
 Soms geen collectie mogelijk
 Allogene stamceltransplantatie = transplantatie vreemde stamcellen
ongerelateerd, navelstrengbloed)
 Belang van HLA-typering
(sibling,
Transfusie
Kernpunten bloedtransfusies
 Restrictieve indicaties!
 Selectiviteit van producten!
o Vroeger transfusies van vol bloed
o Vandaag noodzakelijker elementen geven: packed cells, bloedplaatjes, stollingsfactoren,
…
 Veiligheid en opspoorbaarheid = hemovigilantie!
o Ieder ZH heeft ‘hemovigilantie-raad’ die nevenwerkingen van bloedtransfusies bundelen →
melden aan FAG om veiligheid verder te controleren
Indicaties
Indicaties
Onderproductie
Productie functioneel
defectieve component
Excessief verlies
Verhoogde afbraak
Sequestratie


Plasmaproteinen
Cellulaire componenten
Laag serum albumine tgv
leverfalen
Dysfibrinogenemie
Aplastische anemie
Beenmergfalen
Bloeding tgv dysfunctionele
plaatjes (bv. thrombasthenie)
Anemie tgv GI bloeding
Laag serum albumine tgv renaal
verlies (nefrotisch syndroom)
Sommige stollingsfactoren bij
DIC
Capillaire leak
Auto-immune hemolytische
anemie
Anemie tgv hypersplenisme
Rode bloedcel transfusies = packet cells
o Acuut of subacuut bloedverlies/tekort: snelle behandeling nodig
o Chronische anemie: behandeling niet altijd nodig
o Leukocyten-arme Packed Cells (standaard behandeling): WBC eruit gehaald omdat deze
verantwoordelijk zijn voor hinderlijke NW en transfusiereacties
Bloedplaatjestransfusies
o Curatief (bloeding op trombopenie)
o Preventief: grens is < 10 – 15 x 109/L
o (Aspirine)
o ‘Pool’ vs ‘single donor’
 Plaatjes van 6 donors geven voorkomt uitgesproken afstoting door 1 donor
 Maar opbrengst?
o ‘Single donor’ vs ‘HLA-matched donor’: uitzonderlijk doet men aan HLA-matching
128 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen
Hematologie | 2015 - 2016
Compatibiliteit
 Rode bloedceltransfusies
o Klassieke compatibilteitsdiagram
Pt met bloedgroep O
 Universele donor van erytrocyten concentraat leukocytenarm (ECL)
 Heeft antistoffen tegen A en B → kan dus alleen maar O krijgen
 Pt met bloedgroep A heeft antistoffen tegen B (en pt met bloedgroep B tegen A) →
onmiddellijke afbraak en massieve transfusiereactie
 Pt met AB = universele ontvanger van ECL
o Geschat risico op ABO-incompatibele transfusies
 Near Miss (meestal administratief): 1/1.000
 Verkeerd bloed aan verkeerde pt: 1/15.000
 ABO-incompatibele transfusie: 1/40.000
 Evidentie voor majeure hemolyse (labo/kliniek): 1/80.000
 Fatale ABO–mismatch-transfusie: 1/1.000.000
o Sterke controle tegenwoordig om mismatch tss donor en acceptor te voorkomen
 Igv majeure bloedgroepincompatibiliteit: hele fysiopathologie op gang

o Via intravasculaire hemolyse, anafylatoxine-generatie en intravasculaire hemolyse (DIC):
ontstaan van
 Onomkeerbare hypotensieve shock
 Acute nierblokkage
129 | P a g i n a
Ine, Jolien, Filip en Kathleen

Hematologie | 2015 - 2016
Compatibiliteit voor plasma
o Toedienen van plasma is eigenlijk omgekeerde van RBC toediening
o O = universele ontvanger van plasma: heeft antistoffen tegen A en B → kan niet aan
andere bloedgroepen w gegeven
o AB = universele gever van plasma: geen antistoffen tegen A en B
130 | P a g i n a