Transcript TROMBOFILIAS CONGÉNITAS. Dr. Ariel Colina Rodríguez V Congreso Cubano de Patología Clinica

V Congreso Cubano de Patología Clinica
CONAPAC 2004
TROMBOFILIAS
CONGÉNITAS.
Dr. Ariel Colina Rodríguez
INTRODUCCIÓN.
HEMOSTASIA.
FACTORES DE RIEGO.
DEFICIENCIAS FUNCIONALES O
ANTIGÉNICAS..
POLIMORFISMOS GENÉTICOS.
ESTUDIOS DE LABORATORIO
SELECCIÓN DE PRUEBAS. NIVEL DE
EVIDENCIA.
RECOMENDACIONES.
ETAPA 1: VASOCONSTRICCIÓN
Membrana Basal
Músculo liso
Subendotelio
Colágeno
Endotelio
Lesión
Endotelial
Vasoconstricción refleja
ETAPA 2. HEMOSTASIA PRIMARIA
Membrana Basal
Músculo liso
1. Adhesión
Subendotelio
2. Cambio de Forma
Endotelio
3 Liberación
4. Reclutamiento
Lesión
Endotelial
4
1
2
F vW
Colágeno
3
3
32
ETAPA 3. HEMOSTASIA SECUNDARIA
Membrana Basal
Músculo liso
Subendotelio
Endotelio
FIBRINA
TROMBINA
2
Factor Tisular
F vW
Expresión de
Fosfoíípidos
Colágeno
ETAPA 4: TROMBO Y MECANISMOS
ANTITROMBÓTICOS
Membrana Basal
Músculo liso
Subendotelio
1. Liberación del
Activador Tisular del
plasminogéno
Endotelio
2. Expresión de
Trombomodulina y
activación de la
proteína C.
1
3
PLASMINÓGENO
FIBRINA
Plasmina
TROMBINA
2
2
Degradación del Coágulo de fibrina
3. Activación de la
coagulación
Proenzimas
Factor VII
Factor XI
Péptido señal
Propéptido
Dominio GLA
Dominio EGF
Región de activación
Factor IX
Dominio catalítico
Dominio Kringle
Factor X
Protrombina
Domino de secuencias
repetitivas
Domino A
Dominio C
Procofactores
Factor Tisular
Factor
VIII
Factor V
Inhibidores
Proteína C
Proteína S
Dominio B
Vía Intrínseca
Vía Extrínseca
Lesión tisular
Contacto
Factor VII
Ca++
HMWK
XII
Factor
tisular
KAL
XI
IX
Factor
VIIa
XII
a
XIa
PL, Ca++
IXa
VIIIa + Ca++
Xa
Ca++
X
Va
FOSFOLÍPIDOS
Protrombina
Trombina
Fibrinógeno
Fibrina
REGULACIÓN DE LA HEMOSTASIA
CÉLULA
FIBRINÓGENO
ENDOTELIAL
PLAQUETA
INHIBICIÓN:
TROMBINA/AT
TROMBINA
ProS/ProCA
PLAQUETA
ACTIVADA
FIBRINA
FIBRINOLISIS
TFPI
FACTOR
TISULAR
PROTEÍNAS DE LA
MATRIZ
SUBENDOTELIAL
ACTIVACIÓN
PLAQUETARIA
BALANCE DE LA COAGULACION VS
ANTICOAGULACION
ACTIVADORES
PLAQUETAS
FACTORES
PLASMINOGENO
T-PA, FCTOR XII, FIBRINA
PLASMATICOS
COAGULACION
FIBRINOLISIS
INHIBIDORES
AT III
PC—PS
HCII
EPI
INHIBIDORES
PAI
alfa 2-AP
HRGP
FACTORES
tPA, PLG
FIBRINOLISIS
INCREMENTO DE LAS
FUNCIONES
HIPERACTIVIDAD
PLAQUETARIA,
TROMBOCITOSIS.
AUMENTO DE FACTORES
FACTOR V LEIDEN
PROTROMBINA G20210A
INHIBIDORES
PAI, -2APL
INHIBIDORES
COAGULACIÓN
PLAQUETARIOS
PLAQUETAS
PGI2
DISMINUCIÓN DE
ANTICOAGULANTES NATURALES
Pro C, Prot S, AT
PÉRDIDA DE FUNCIONES
TROMBOFILIA
TENDENCIA INCREMENTADA A LA
ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA
VENOSA ADQUIRIDA O CONGÉNITA.
MULTIFACTORIAL Y MULTIGÉNICA,
PENETRANCIA INCOMPLETA,
EXPRESIVIDAD VARIABLE,
INTERACCIÓN GENÉTICA Y
AMBIENTAL.
La Trombofilia es una enfermedad crónica
con episodios de recurrencia.
Recurrencia de Trombosis Venosa
Profunda.
7 DÍAS
30
DÍAS
90
DÍAS
180
DÍAS
1
AÑO
2
5
10
Incidencia
acumulativa
estimada(%)
1.6
5.2
8.3
10.1
12.9
16.6
22.8
30.4
Peligro de
recurrencia
estimado x
1000
personas.
170+/-30
130+/-20 30+/-5
20+/-4
20+/-2
10+/-1
6+/-1
5+/-1
FACTORES DE RIESGO DE TROMBOSIS
VARIABLES QUE SE PRESENTAN EN DETERMINADOS
INDIVIDUOS Y LOS PREDISPONEN A UNA MAYOR
INCIDENCIA DE FENÓMENOS TROMBÓTICOS, QUE
LAS PERSONAS QUE NO LOS TIENEN.
LOS FACTORES DE RIESGO INCLUYEN:
CARACTERÍSTICAS PERSONALES,
CARACTERÍSTICAS FAMILIARES,
FACTORES CIRCUNSTANCIALES,
CONDICIONES CLÍNICAS ADQUIRIDAS Y
TRASTORNOS HEREDITARIOS.
CARACTERÍSTICAS INDIVIDUALES.
•ANTECEDENTES FAMILIARES DE TEV.
•ANTECEDENTES PERSONALES DE TEV.
•RAZA O SEXO.
•OBESIDAD
•HÁBITOS: TABAQUISMO, SEDENTARISMO,
ESTRÉS.
CONDICIONES CLÍNICAS.
•TRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS.
•TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA.
•SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOS.
•SÍNDROME NEFRÓTICO.
•CID, PTT, HPN.
•CÁNCER.
•INFECCIONES.
•TRAUMATISMOS.
•CIRUGÍA.
•PARÁLISIS.
•EMBARAZO Y PUERPERIO.
•COLITIS ULCERATIVA.
TROMBOFILIAS CONGÉNITAS.
DEFICIENCIA PROTEÍNAS ANTICOAGULANTES:
(AT, PC, PS) 5-20%.
POLIMORFISMOS GENÉTICOS (40%):
•RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C ACTIVADA
(FACTOR V LEIDEN).
•PROTROMBINA G20210A.
•DEFICIENCIA DE AT (1965)
•DEFICIENCIA DE PROTEÍNA C (1981)
•DEFICIENCIA DE PROTEÍNA S (1984)
•RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C (1993)
•FACTOR V LEIDEN (1994)
•HIPERHOMOCISTEINEMIA (1994)
•GEN DE LA PROTROMBINA G20210A
(1996)
MÉTODOS PARA ESTUDIAR LAS
PROTEÍNAS DE LA COAGULACIÓN.
FUNCIONALES:
COAGULOMÉTRICOS O CRONOMÉTRICOS.
CROMOGÉNICOS.
INMUNOLÓGICOS:
INMUNODIFUSIÓN RADIAL.
ELECTROINMUNODIFUSIÓN.
INMUNOELECTROFORESIS CRUZADA.
ELISA, OTROS.
DEFICIENCIA DE ANTITROMBINA (AT)127 mutaciones diferentes.
TIPO I:
NIVELES DISMINUIDOS DE LA PROTEÍNA
DETERMINADA FUNCIONALMENTE Y
ANTIGÉNICAMENTE (50% DEL VALOR NORMAL).
TIPO II:
PRODUCCIÓN DE UNA VARIANTE DE LA
PROTEÍNA ANORMAL.
II RS (ALTERACIÓN EN EL SITIO DE REACCIÓN)
II HBS (ALTERACIÓN EN LA UNIÓN CON LAS
HEPARINAS)
II PE (ALTERACIÓN EN AMBOS)
AT FUNCIONAL: MIDE LA HABILIDAD PARA
INHIBIR LA TROMBINA O EL FACTOR Xa.
LA TROMBINA RESIDUAL O EL X ACTIVADO SON DETERMINADOS
ACTUALMENTE CON SUSTRATOS CROMÓGENIICOS. LOS
ENSAYOS QUE MIDEN LA ACTIVIDAD PROGRESIVA HAN SIDO
REMPLAZADOS POR ENSAYOS DE COFACTOR DE HEPARINAS.
AT ANTIGÉNICA: SE DETERMINA LA PRESENCIA
DE LA AT MEDIANTE ANTICUERPOS
MONOCLONALES QUE RECONOCEN DIFERENTES
EPÍTOPES DE LA PROTEÍNA.
SON UTILIZADOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE LAS VARIANTES
TIPO II
CAUSAS DE DEFICIENCIAS ADQUIRIDAS DE
DEFICIENCIA DE AT.
TRATAMIENTO CON HEPARINAS.
CID.
PRE-ECPLAMSIA.
HEPATOPATÍAS.
SÍNDROME NEFRÓTICO.
CIRUGÍA MAYOR.
NEOPLASIAS.
LMA-M3.
TRATAMIENTO CON L-ASPARGINASA.
DEFICIENCIA DE PROTEÍNA C.
161 mutaciones diferentes.
TIPO I: REDUCCIÓN DE LA ACTIVIDAD Y
DEL ANTÍGENO.
TIPO II: DEFECTO CUALITATIVO DEBIDO A
UNA VARIANTE DE PROTEÍNA C. REDUCIDA LA
ACTIVIDAD Y NORMAL LA CONCENTRACIÓN
DE ANTÍGENO.
SENSIBILIDAD DE ENSAYOS DE PROTEÍNA C
EN PLASMA PARA PROTEÍNA C DISFUNCIONAL
DEFECTO
FUNCIONAL
ACTIVACIÓN DE
LA PC
SITIO ACTIVO
ENSAYO
COAGULABLE
SENSIBLE
ENSAYO
CROMOGÉNICO.
SENSIBLE
SENSIBLE
SENSIBLE
UNIÓN AL
SUSTRATO
UNIÓN A LA PS
SENSIBLE
INSENSIBLE
SENSIBLE
INSENSIBLE
UNIÓN A
SUPERFICIES
UNIÓN AL
CALCIO
SENSIBLE
INSENSIBLE
SENSIBLE
INSENSIBLE
CAUSAS DE DEFICIENCIA DE PROTEÍNA C
ADQUIRIDAS.
TRATAMIENTO CON ANTICOAGULANTES
ORALES.
ENFERMEDAD HEPÁTICA.
CID.
DEFICIENCIA DE VITAMINA K.
DEFICIENCIA DE PROTEÍNA S.
131 mutaciones diferentes.
TIPO I: DISMINUCIÓN DEL ANTÍGENO
TOTAL Y LIBRE Y DE LA ACTIVIDAD.
TIPO II: DEFECTO CUALITATIVO DEBIDO A UNA
VARIANTE DE PROTEÍNA S. LA ACTIVIDAD ESTÁ
REDUCIDA Y ES NORMAL LA CONCENTRACIÓN DE
ANTIGÉNO LIBRE.
TIPO III: REDUCIDA LA ACTIVIDAD Y LA
CONCENTRACIÓN DE ANTIGÉNO LIBRE,
NORMAL LA CONCENTRACIÓN DE ANTÍGENO
TOTAL.
LAS FRACCIONES TOTAL Y LIBRE SE MIDEN
MEDIANTE MÉTODOS INMUNOENZIMÁTICOS.
LA FRACCIÓN LIBRE SE DETERMINA, PREVIA PRECIPITACIÓN
DEL COMPLEJO FORMADO POR LA PS Y LA PROTEÍNA QUE
UNE C4b, UTILIZANDO POLIETILENGLICOL.
LOS NIVELES DE PS TOTAL SE SOBRELAPAN EN
PERSONAS NORMALES Y HETEROCIGÓTICOS Y SE
INCREMENTAN CON LA EDAD, POR TANTO LA MEDIDA
DE PS LIBRE TIENE MAYOR SENSIBILIDAD Y
ESPECIFICIDAD DIAGNÓSTICA QUE LA TOTAL.
CAUSAS DE DEFICIENCIAS ADQUIRIDAS DE
PROTEÍNA S.
EMBARAZO.
PUERPERIO.
USO DE CONTRACEPTIVOS ORALES..
ANTICOAGULACIÓN ORAL.
ANTICOAGULANTE LÚPICO.
ENFERMEDADES HEPÁTICAS.
CID..
DEFICIENCIA DE VITAMINA K.
EN LAS DEFICIENCIAS DE AT,PC Y PS LOS
ESTUDIOS DE ADN SE UTILIZAN PARA
DETERMINAR LAS ALTERACIONES
GENÓMICAS QUE PRODUCEN EL FENOTIPO
DEFICIENTE.
POR LA GRAN CANTIDAD DE EVENTOS
ENCONTRADOS SON ÚNICAMENTE
UTILIZADAS CON FINES INVESTIGATIVOS
Y NO DIAGNÓSTICOS.
POLIMORFISMOS GENÉTICOS
POLIMORFISMOS GENÉTICOS DE PROTEÍNAS
PROCOAGULANTES
XII
DAÑO TISULAR
XIIa
XI
XIa
IX
VII
X
VIIIa
V
FT
FT-FVIIa
IXa
VIII
VIIa
Va
XIII
Xa
II
XIIIa
IIa
I
Ia
RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C
ACTIVADA.
Dahlbäck B, Carlsson M, Svensoon P. Familial
thrombophilia due to a previously unrecognizae
mechanism charaterized by poor anticoagulant
response to activated protein C: Predition of a
cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad
Sci.1993;90:1004-1008.
RESISTENCIA A LA PROTEINA C ACTIVADA.
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO.
PLASMA NO DILUIDO . EL TIEMPO DE COAGULACIÓN
(TP, TPTA, Xa) ES MEDIDO EN PRESENCIA Y AUSENCIA
DE PCA (CANTIDAD CALIBRADA) Y EL RESULTADO SE
EXPRESA COMO LA RAZÓN TCP CON PCA/ TC PLASMA
SIN PCA O UNA RAZON PARA EL PACIENTE/RAZÓN
PLASMA CONTROL NORMAL.
PLASMA DILUIDO CON PLASMA SUSTRATO DEFICITARIO
DE FACTOR V. EL TIEMPO DE COAGULACIÓN (TP, TPTA,
Xa) ES MEDIDO EN PRESENCIA Y AUSENCIA DE PCA
(CANTIDAD CALIBRADA) Y EL RESULTADO SE EXPRESA
COMO LA RAZÓN TCP CON PCA/ TC PLASMA SIN PCA.
DIFERENTES COAGULÓMETROS PRODUCEN
DIFERENTES RESULTADOS.
LA FRECUENCIA DE FV LEIDEN ES ELEVADA POR LO
QUE LOS VALORES DE REFERENCIA DEBEN
OBTENERSE EXCLUYENDO LA PRESENCIA DE LA
MUTACIÓN.
EL PLASMA DEBE SER POBRE EN PLAQUETAS, ESTAS
REDUCEN LA RAZÓN.
SEPARADOS RANGOS SON NECESITADOS PARA
MUESTRAS FRESCAS Y CONGELADAS.
FACTOR V LEIDEN.
Bertina RM, Koeleman BPC, Koster T, Rosendaal FR,
et al. Mutation in blood coagulation factor V
associated with resistence to activated protein C.
Nature. 1994;369:64-67.
PROTROMBINA G20210A.
Poort SR, Rosendaal FR, Reitsman PH, Bertina
RM. A common genetic variation in the 3´untraslated region of the prothrombin gene is
associated with elevated plasma prothrombin level
and an increase in venous thrombosis. Blood.
1996;88:3698-3703.
FACTOR V ACTIVADO
Arg 306
Arg 506
PC
Arg 679
FACTOR V INACTIVADO
Arg 306
Arg 506 Arg 679
PCA PROTEÍNA S
TROMBINA
TM
CÉLULA ENDOTELIAL
POLIMORFISMO
FACTOR V LEIDEN
1691G-A(Arg506Gln)
FACTOR V
CAMBRIDGE
(Arg306Thr)
FENOTIPO
RPCA
ASOCIACIÓN TV ASOCIACIÓN EA
Factor de riesgo
Poco probable
RPCA
EN ESTUDIO
NO PROBABLE
Ligera RPCA
EN ESTUDIO
NO ESTUDIADO
RPCA
EN ESTUDIO
NO ESTUDIADO
TROMBOMODULINA
1418C-T(Ala455Val)
NO
POCO PROBABLE
DESCONOCIDO
TROMBOMODULINA
33G-A
NO
POSIBLE
DESCONOCIDO
EPCR 23 bp
INSERCIÓN EN EL
EXÓN 3.
NO
SUGESTIVO
DESCONOCIDO
FACTOR V
HAPLOTIPO HR2
FACTOR V HONG
KONG (Arg306Gly)
POLIMORFISMO
PROTROMBINA
20210G-A
FENOTIPO
ASOCIACIÓN ASOCIACIÓN EA
TV
AUMENTO FII Factor de riesgo
En grupos
pequeño
seleccionados
FIBRINÓGENO Bcl-1 AUMENTO DE
CADENA 
FIBRINÓGENO
POSIBLE
EN ESTUDIO
FIBRINÓGENO
148G-A, REGIÓN
PROMOTORA
CADENA 
NO AUMENTO DESCONOCIDO
DE
FIBRINÓGENO
FIBRINÓGENO
448G-A CADENA 
AUMENTO DE
FIBRINÓGENO
POCO
PROBABLE
DESCONOCIDO
ALTERACIÓN
LA ACCIÓN
DEL FXIII
POSIBLE
POSIBLE
FIBRINÓGENO
Thr312Ala, 
EN ESTUDIO
POLIMORFISMO
FACTOR VII
Arg355Gln
FACTOR VII H7H7
FACTOR VII G73A
FACTOR XIII
SUBUNIDAD A
Val34Leu
FENOTIPO
DISMINUCIÓN
FVII
ASOCIACIÓN ASOCIACIÓN EA
TV
DESCONOCIDO POSIBLEMENTE
PROTECTOR
DISMINUCIÓN DESCONOCIDO
FVII
DISMINUCIÓN DESCONOCIDO
FVII
ACTIVIDAD
POSIBLEMENTE
INCREMENTADA
PROTECTOR
POSIBLEMENTE
PROTECTOR
POSIBLEMENTE
PROTECTOR
POSIBLEMENTE
PROTECTOR
5,10-METIL THF
MTHFR
5-METIL THF
HOMOCISTEÍNA
SERINA
THF
METIONINA
 SINTESA DE
CISTATIONA
CISTATIONA
CISTEÍNA
PROTEÍNAS
POLIMORFISMO
FENOTIPO
ASOCIACIÓN ASOCIACIÓN EA
TV
POSIBLE
DESCONOCIDO
 SINTESA DE
CISTATIONA
INCREMENTO
DE
HOMOCISTEINA
MTHFR 677C-T
ENZIMA
EN ESTUDIO
TERMOLÁBIL,
MODERADO
INCREMENTO
DE
HOMOCISTEINA
EN ESTUDIO
La asociación de Trombosis Venosa (TV) e
Hiperhomocisteinemia está probada, pero la medición es
controversial, como la homocisteina puede ser disminuida
con tratamiento con ácido fólico, vitamina B12 y vitamina B6,
la determinación de homocisteina puede ser indicada en
pacientes con TV.
LOS ESTUDIOS MOLECULARES DEL ADN O ARN
SON PRUEBAS DIRECTAS BASADAS EN LA
AMPLIFICACIÓN O DETECCIÓN DIRECTA DE
LAS SECUENCIAS DEL GEN ADN/ARN QUE
PORTAN LA MUTACIÓN.
LOS SISTEMAS MÁS UTILIZADOS DE PCR
SON:
DIGESTIÓN CON ENZIMAS DE RESTRICCIÓN
(MnlI-FACTOR V LEIDEN Y HindIII -G20210A.
AMPLIFICACIÓN ALELO ESPECÍFICAS.
HIBRIDIZACIÓN ALELO ESPECÍFICA.
DETECCIÓN FLUORESCENTE DE PRODUCTO DE
PCR CON SONDA ALELO ESPECÍFICA (1 ETAPA).
PCR Y DIGESTIÓN CON ENZIMAS DE
RESTRICCIÓN MNL1- FACTOR V LEIDEN)
PCR Y DIGESTIÓN CON ENZIMAS
DE RESTRICCIÓN HindIII - G20210A.
FACTOR DE RIESGO
PREVALENCIA PREVALENCIA
EN
EN
POBLACIÓN
POBLACIÓN
SANA
CON TEV
DEFICIENCIA DE AT
DEFICIENCIA DE PROTEÍNA C
DEFICIENCIA DE PROTEÍNA S
RESISTENCIA PROTEÍNA C
ACTIVADA
PROTROMBINA G20210A
HIPERHOMOCISTEINEMIA
0.02 1.94.3
0.2 3.24.8
1.3 2.34.3
4.8 18.8(0.05) 40
2.7 7.1(0.06) 16
5
10
RR
TEV
5.0
6.5
2.4
6.6
2.8
2.5
Objetivos de los estudios de
trombofilias.
• Conocer la etiología e informar al paciente
(una condición trombofílica en un paciente con trombosis no
implica conocer la causa, sino un factor que contribuyó al evento).
• Decidir sobre el tratamiento. Duración,
Intensidad, Detención.
• Actuar sobre futuras situaciones de riesgo
del paciente.
• Acciones sobre familiares.
Niveles de Evidencias.
• Nivel 1: Recomendación basada en 1 o
más estudios prospectivos bien
diseñados.
• Nivel 2: Estudios retrospectivos o estudios
anecdóticos múltiples con consenso.
• Nivel 3: Estudios anecdóticos aislados y
consenso de expertos.
Selección de pruebas. Nivel de Evidencia
y propósitos clínicos.
AF AT
PC
PS
RPCA FVL
Etiología.
2
2
2
2
2
2
Tto.
2
3
3
3
***
***
Paciente
***
3
3
3
***
***
Familiares
n/a 3
3
3
***
3
***Datos insuficientes, n/a no aplicable.
Recomendaciones.
• Factor V Leiden (RPCA), Proteína C,
Proteína S, AT y G20210A. Pacientes con
TVP (jóvenes o con historia familiar). Nivel
2 con algunos nivel 1.
• ACA y AL: Pacientes con ETV idiopática o
asociada con Enfermedades autoinmunes
o en ausencia de historia familar. Nivel 2
con algunos nivel 1.
PACIENTES DE QUE DEBEN SER
EVALUADOS PARA TROMBOFILIAS
CONGÉNITAS. Evidencia Nivel 2.
•HISTORIA DE TROMBOSIS RECURRENTE.
•TROMBOSIS EN LA JUVENTUD (ANTES DE LOS 50
AÑOS).
•TROMBOSIS NO PROVOCADA A CUALQUIER EDAD.
•TROMBOSIS NEONATAL FULMINANTE.
•TROMBOSIS EN SITIOS INUSUALES (CEREBRAL,
MESENTÉRICA, PORTAL, HEPÁTICA ,RENAL).
•TROMBOSIS ASOCIADA AL EMBARAZO O PUERPERIO,
USO DE CONTRACEPTIVOS ORALES Y TERAPIA
HORMONAL SUSTITUTIVA..
•TROMBOSIS ASOCIADA A CIRUGÍA U OTRAS
PROVOCACIONES.
Recomendaciones.
No realizar estudios funcionales o antigénicos durante
la fase aguda, incluyendo VTE.
No realizar estudios funcionales o antigénicos mientras
el paciente está anticoagulado.
Confirmar resultados anormales
Confirmar pruebas anormales en parientes de primer
grado.
Evidencias nivel 2 y 3.
BIBLIOGRAFIA:
•Seigsohn U, Lubetsky A. Genetic Susceptibility to Venoous Thrombosisi. N.
England J Med, Vol 344, No 19, 2001, 1222-1331.
•Kottke-Marchant K. Genetic Polymorphism Assciated with Venous and Arterial
Thrombosis. Arch Pathol Lab Med, Vol 126, 2002, 295-304.
•Endler G, Mannhalter C. Polymorfism in coagulation factor genes and their
impact on arterial and venous thrombosis, Clinica Chimica Acta, Vol 330, 2003,
31-55.
•Van cott EM, Laposata M, Prins MH. Laboratory Evaluation of
Hipercoagulability with Venous or Arterial Thrombosisi. Arch Pathol Lab Med,
Vol 126, 2002, 1281-1295.
•College of American Patologist Consensus conference XXXVI: Diagnostic
Issue in Thrombophilia. Arch Pathol Lab med, Vol 126, 2002.
DIAGNÓSTICO DE
TROMBOFILIAS.
Septiembre 2004