Transcript “Perspectivas de futuro de la terapia biológica” Dr. Joaquín Hinojosa Hospital de Sagunto Valencia XIX CONGRESO DE LA SOCIEDAD CANARIA DE PATOLOGIA DIGESTIVA Tenerife, 3 de Diciembre.

“Perspectivas de futuro de la
terapia biológica”
Dr. Joaquín Hinojosa
Hospital de Sagunto
Valencia
XIX CONGRESO DE LA SOCIEDAD CANARIA DE
PATOLOGIA DIGESTIVA
Tenerife, 3 de Diciembre de 2005
Objetivos del tratamiento
Máxima eficacia
Mínimo riesgo
Inducción remisión
Prevención recidiva
Mejorar calidad de vida
Curación mucosa
Enfermedad
Tratamiento
Beneficio clínico óptimo
Tratamiento médico
• Lo que teníamos / tenemos
– Mejoría clínica
– Normalización biológica
– Escaso efecto sobre las lesiones intestinales
• Curación endoscópica
• Curación histológica
– Efectividad clínica a corto plazo
– Efectos secundarios a largo plazo
Esteroides
Respuesta inmediata –30 días-
Durante el primer año
William A. Faubion, Gastroenterology. 2001
Tiopurínicos
- Tiempo de latencia.
- Ineficacia clínica.
- Efectos secundarios.
Inducción de remisión:
Mantenimiento remisión:
-64% EC
-87% UC
Fraser. Gut. 2002
Tiopurínicos
- Tiempo de latencia.
- Ineficacia clínica.
- Efectos secundarios.
,7
,6
,5
Uno menos la supervivencia acum.
Uno menos la supervivencia acum.
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
,4
48%
,3
,2
,1
0,0
0,0
0
0
200
400
600
800
tiempo
1.000
1.200
200
400
600
800
1000
1200
1400
1.400
Tiempo total con IST
Bastida G. Alimentary Pharmacology & Therapeutics.2005
Probabilidades de remisión
100%
80%
Remisión
60%
40%
Actividad baja
20%
Actividad alta
0%
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
Años tras el diagnóstico
Veloso FT et al. Inflamm Bowel Dis. 2001;7:306-313.
Probabilidad acumulada %
Probabilidades de complicación de la enfermedad
de Crohn en el tiempo
100
90
90
70
fistulizante
60
50
40
30
estenosante
20
10
0
0 12
Número de
pacientes en
riesgo:
2002
24
36 48 60 72 84 96 108 124 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240
552
Cosnes J et al. Inflamm Bowel Dis. 2002;8:244-250.
229
95
37
Meses
Riesgo de primera resección
100
80
60
40
20
0
0
2
4
6
8 10
Time (years)
12
14
Riesgo acumulado de recurrencia (%)
Riesgo acumulado de CIR (%)
Probabilidades de cirugía en la enfermedad
de Crohn en el tiempo
Riesgo de recurrencia tras la
primera resección
100
80
60
40
20
0
0
2
4
6
8 10
Time (years)
12
14
Bernell O et al. Ann Surg. 2000;231:38-45.
Enfermos con actividad inflamatoria no controlada
Avances en el conocimiento de la fisiopatología de
la enfermedad
Investigación translacional
Desarrollo de nuevos fármacos
Nuevas opciones terapéuticas para enfermos con
actividad inflamatoria no controlada
¿QUE ES LA TERAPIA BIOLÓGICA?
Es el tratamiento que estimula o restablece la
habilidad del sistema inmune para luchar contra
la infección o la enfermedad
Este tipo de terapia involucra a sustancias
llamadas modificadores biológicos de respuesta
Estas sustancias son producidas en cantidades
pequeñas en determinados momentos de la
respuesta inmune
¿Cuál es el objetivo de la terapia
biológica?
• Los medicamentos “biológicos” intentan
interferir en la acción de las moléculas
consideradas “clave” ya sea para iniciar,
perpetuar o regular la respuesta
inflamatoria
¿Cuál es el objetivo de la terapia
biológica?
• Influencia en la modulación de la acción en un
punto de la red molecular que regula la
respuesta inflamatoria
– NO SOLO ….Anticuerpos monoclonales, moléculas
antisentido, proteinas de fusión, vectores modificados
genéticamente, etc  INGENIERIA BIOLOGICA
– SINO TAMBIEN….Sustratos terapéuticos capaces de
disminuir la expresión de citocinas proinflamatorias,
incrementar las anti-inflamatorias y modificar los
mecanismos de las señales intracelulares 
probióticos, prebióticos, nutrición enteral, lípidos ω-3,
etc
¿Consecuencias de la terapia
biológica?
• Modificación más específica de la respuesta
inflamatoria
• Mejor conocimiento de la fisiopatología de
estas enfermedades
• Beneficios potenciales de la reparación
anatómica (macro / micro)
HISTORIA NATURAL
¿Qué conocemos de la
fisiopatología de la EICI?
Características biológicas de la EII
 Iniciada por factores ambientales no totalmente
conocidos
 Individuos genéticamente predispuestos
 Expresión y síntesis anormal, mantenida y
autoperpetuada de mediadores de la
inflamación
 Produce inflamación grave y ulceración de la
pared intestinal, a menudo asociada a
fenómenos inflamatorios sistémicos
Antígenos y bacterias
Reparación celular
Fibroblastos
APC
Linfocito T
CD4+
RLO
NO
TBx
PGE2
LTB4
Proteasas
Macrofago
activado
Linfocito T
activado
PMN
Th3
Th1
Th2
Tr1
Citocinas
Pro y antinflamatorias
Reclutamiento
de leucocitos
Moléculas
de adhesión
Antígenos y bacterias
Probióticos
Antibióticos
Prebióticos
TLR (Toll-like receptor)
Peptidoglicanos
Lipopolisacáridos
TLR-2
TLR-4
NOD2
IKK
IkB
NFkB
NFkB
Citocinas
proinflamatorias
•
•
•
•
EC activa (CDAI≥220
N=29
2500 huevos cada 3 semanas
durante 24 semanas
Objetivos
Remisión: CDAI < 150
Respuesta: CDAI ≥100
Reducción IFNγ e IL-12
Aumento IL-4, IL-10 e IL-13
Aumento TGF-β y PGE2
No efectos secundarios
Antígenos y bacterias
Reparación celular
Fibroblastos
APC
Linfocito T
CD4+
RLO
NO
TBx
PGE2
LTB4
Proteasas
Macrofago
activado
Linfocito T
activado
PMN
Th3
Th1
Th2
Tr1
Citocinas
Pro y antinflamatorias
Reclutamiento
de leucocitos
Moléculas
de adhesión
Balance de las citoquinas en la EII
IL-4
IL-10
IL-11
IL-13
Antiinflamatorias
IL-1a
IL-1b
IL-2
IL-6
IL-8
IL-12
INFg
TNFa
Proinflamatorias
Enfermedad de Crohn: el ejemplo del anti-TNF
Tissue destruction &
inflammation
TNF-a
Macrophage
Inflammation
TNF-a
IL-12
IFN-g
TNF-a
Activated
T cell
Ulcer
Coagulation
(increased production
of thrombin)
Adapted from Holtmann et al. Z Gastroenterol. 2002;40:587-600.
Th1 cell
Inflammatory cells
Evolution of Antibody-Based Medicines
Chimeric
Antibody
75% Human
Infliximab
Mouse
Human
Humanized
Antibody
95% Human
CDP 571
Fully Human
Antibody
100% Human
Adalimumab
Proteinas de fusión: Etanercept / Onercept
INHIBICION CITOCINAS INFLAMATORIAS
ANTICUERPOS ANTI-TNF
• Infliximab
• CDP571 / 870
• Adalimumab
RECEPTOR TNF
• Etanercept
• Onercept
INHIBIDORES MAP-Kinases
•CNI-1493
TALIDOMIDA
EC
CU
Nivel evidencia
Grado evidencia
Uso clínico
Si
Si
1b / A  EC / CU
Si
Si
E.Clin
1b / A  EC
No
E.Clin
No
1b / A  EC
Uso compasivo
Si
Si
No
No
-1b / D  EC
2c/B-C
No
No
Si
No
Abierto
2c / B-C
No
Si
No
2c / C
Uso compasivo
Infliximab y CU activa (ACT-1)
Inducción remisión
• Infusión infliximab / placebo. 0, 2, 6 semanas y cada 8 hasta semana 46
• Placebo: 121 pacientes; 5 mg/Kg: 121 pacientes; 10 mg/Kg: 122 pacientes
100
Respuesta
100
90
Remisión
90
80
80
P<0.001
70
70
60
Placebo
50
5 mg/Kg
60
Placebo
50
5 mg/Kg
10 mg/Kg
40
40
30
30
20
20
10
10
0
0
8s
30 s
10 mg/Kg
P<0.001
8s
30 s
Rutgeerts P et al. Gastroenterology 2005; 128: A105
Infliximab y CU activa (ACT-1)
Remisión endoscópica
100
90
80
P<0.001
70
60
Placebo
5 mg/Kg
10 mg/Kg
50
40
30
20
10
0
8 semanas
30 semanas
Rutgeerts P et al. Gastroenterology 2005; 128: A105
Remisión - Respuesta
N=292
Enfermedad de Crohn moderada - grave
Remisión
CDP 870
(PEGylated Anti-TNF Antibody Fragment)
• Estudio Fase II
• EC activa
• Resultados del análisis
post-hoc en el subgrupo
de pacientes con PCR ≥
10 mg/l
(N=118)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
P<0.05
P<0.01
39
36
32
32
18
11
Semana 2
Placebo
Schreiber S et al. Gastroenterology 2005;129:807
52
48
100 mg
Semana 12
200 mg
400 mg
CLASSIC: Remission (CDAI <150) at
Week 4 (Each Dose Group)
Percentage of Subjects
60
P=0.001
50
P=0.06
40
36
P=0.36
30
20
24
18
12
10
0
ADALIMUMAB
Placebo
(n=74)
40/20 mg
(n=74)
P values represent comparison with placebo group.
Nonresponder imputation; ITT population.
80/40 mg
(n=75)
160/80 mg
(n=76)
Enfermedad de Crohn luminal
Semana 4
100
N=36
83
75
%pacientes
80
60
42
40
20
0
CDAI < 150
Descenso CDAI > 70
Descenso CDAI > 100
Estudio GETECCU, 2005
Enfermedad de Crohn fistulizante
Semana 4
100
N=22
%pacientes
80
Remisión = Cierre fístulas
Respuesta = <50% fístulas
60
41
40
23
20
0
Remisión
Respuesta
Estudio GETECCU, 2005
Anticuerpos anti-infliximab (ATI)
Reacciones post-infusión
Baert F et al. NEJM 2003; 348:601-8
¿Es necesario asociar IMM convencionales
a los agentes biológicos?
• ¿Sólo efecto preventivo en la formación de
anticuerpos específicos?
• ¿Porqué pacientes no respondedores a IMM
convencionales recuperan la respuesta tras
asociar terapia bológica?
– Fármaco biológico  neutralización mediador
inflamación “predominante”  facilitación acción IMM
– Efectividad ligada a su acción proapoptótica
interacción con potenciación con IMM
Balance de las citoquinas en la EII
IL-4
IL-10
IL-11
IL-13
Antiinflamatorias
IL-1a
IL-1b
IL-2
IL-6
IL-8
Il-12
INFg
TNFa
Proinflamatorias
95 pacientes con EC sin otro tratamiento
Grupos: placebo, 1, 5, 10 o 20 µg/k subcutáneo de
rhUIL-10 durante 28 días de tratamiento.
1
5
10 20 Placebo
rh Interleucina-10 mcg/k/d
CDAI
Evidencia Ib: Categoría B-C
Lactococus lactis
• Producción de IL-10 por bacterias
probióticas genéticamente modificadas
• 10 pacientes con EC
– Descenso CDAI > 70 puntos al final de los 7
días de tratamiento
– No secuencias del DNA en las heces 48 horas
post-finalización del tratamiento
– Tratamiento de mantenimiento en EC
Steidler L et al. Science 2000; 289:1352-1355
Huyghebaert N et al. Eur J Prarm Biopharm 2005; 60:349-359
Terapias emergentes en la EII
• BIOLOGICOS
– Citocinas anti-inflamatorias
• rhIL-10
• rhIL-11
• rh -IFN-α / IFN-β1a
– Inhibición citocinas pro-inflamatorias
•
•
•
•
•
Anti-CD3 (Visilizumab); Anti–CD4
Anti- IL12
Anti-IL-2 (Tacrolimus)
Anti-IL-2R (Daclizumab)
Anti-IL-6R (Atlizumab)
– Inhibición de moléculas de adhesión
• Anti-α4 integrin (Natalizumab); Anti- α4β7 integrin
•
•
•
•
LEUCOCITOAFÉRESIS
FACTOR ESTIMULANTE COLONIAS GRANULOCITOS (G-CSF)
TRANSPLANTE MÉDULA ÓSEA
FACTORES DE CRECIMIENTO Y HORMONAS (TGFΒ,KGF1, GH)
Aspectos a considerar con la
terapia biológica (I)
• Confirmar la importancia de la curación
macro y microscópica de las lesiones
intestinales
– Remisión más prolongada
– Modificar conducta evolutiva
• Complicaciones
• Cirugía
Actividad endoscópica post-infliximab
Geboes K et al. Curr Med Res Opin 2005
Actividad histológica post-infliximab
Colon
Ileon
Geboes K et al. Curr Med Res Opin 2005
ACCENT II: Hospitalizaciones y Cirugía
0.003
% pacientes a la semana 54
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Todos los pacientes
randomizados
Pacientes randomizados
como respondedores
anti-TNF
% pacientes a la semana 54
0.069
0.041
Placebo
0.007
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Todos los pacientes
randomizados
Placebo
INGRESOS HOSPITALARIOS
Pacientes randomizados
como respondedores
anti-TNF
NECESIDAD DE CIRUGIA
Lichtenstein GR et al. Gastroenterology 2005; 128: 862-869
Aspectos a considerar con la
terapia biológica (II)
• Administración precoz en fases iniciales de
la enfermedad con la finalidad de
modificar la historia natural
Tratamientos
biotecnológicos
Cirugía
Corticoides
Aminosalicilatos
Infliximab
IMM
Corticoides
Cirugía
Budesonida
Aminosalicilatos
Eficacia
Seguridad
¿ EVIDENCIAS ?
Aza
6MP
MTX
Azatioprina: Uso precoz
(Markovitz et al, Gastroenterology 2000)
70
Recidiva a los 18 meses
60
N=55
47%
50
40
P=0.007
30
20
9%
10
0
6-MP Placebo
Step-Up vs Top-Down Therapy
(Hommes, DDW2005)
Top-Down
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
75
73
77
76
Step-Up
75
*
77
*
64
48
6m
Remisión
12m
6m
12m
Remisión sin corticoides
Opciones de tratamiento
AZTEC
– Azatioprina  fenotipo fistulizante
• % pacientes en remisión sin esteroides
• % pacientes que mantienen fenotipo fistulizante
SONIC
– Azatioprina / IFX /Azatioprina+IFX
• Objetivo primario: % pacientes en remisión sin
esteroides en la semana 26
Aspectos a considerar con la
terapia biológica (II)
• Administración precoz en fases iniciales de
la enfermedad con la finalidad de
modificar la historia natural
– Con los biológicos ahora disponibles solo sería
posible si existiese un único mecanismo
fisopatológico
¿Qué es invertir la pirámide?
• Si invertir la pirámide es utilizar más precozmente el
tratamiento inmunomodulador la respuesta es SI (Nivel
de evidencia 1a/1b, grado de recomendación A)
• Si invertir la pirámide es utilizar precozmente los
tratamientos biológicos la respuesta es ESPERAR a:
– La confirmación en la enfermedad de Crohn de las evidencias
inicialmente disponibles en otras patologías (AR)
– Reconocer factores (genéticos, fenotípicos, biológicos) que permitan
predecir curso evolutivo y respuesta terapéutica
– Posiblemente establecidos estos principios el futuro del tratamiento
de la EC (moderada-grave) de inicio sea la combinación de un
biológico con IMM convencionales
Aspectos a considerar con la
terapia biológica (III)
• Perfil de seguridad
– Bien establecido actualmente con infliximab
(especialmente complicaciones infecciosas /
neoplasias y linfomas)
• Registro TREAT: Datos de seguimiento sobre 10.000 pacientes-año
– Tenemos referencias de seguridad con
adalimumab y CDP870
– Desconocemos las complicaciones graves que
a largo plazo pueden acaecer con otros
biológicos similares
Tareas a realizar...
• Localizar y agrupar todas las mutaciones genéticas
asociadas a EII
• Descubrir la función de los genes de la EII
• Comprender el impacto ambiental sobre la
expresión fenotípica de la enfermedad
• Reconocer factores (genéticos, fenotípicos,
biológicos) que permitan predecir curso evolutivo y
respuesta terapéutica
Ricart E. GETECCU, 2005
¿Futuro del tratamiento
biológico?
Perspectivas de tratamiento
• Agente único  mediador específico
– ¿Historia natural?
– ¿Peso específico en el proceso inflamatorio?
• ¿La inhibición selectiva de un mediador específico es
superior a una terapia de bloqueo de varias dianas
terapéuticas?
Probablemente el tratamiento de la EII requiera la administración simultánea
de agentes con diferentes mecanismos de acción que faciliten la interacción
con efecto aditivo en la respuesta
“
“
Implicaciones práctica clínica
• El genotipo puede predecir el fenotipo y la respuesta clínica
– Mutaciones en el gen NOD2 (CARD15)  enfermedad de
localización en intestino delgado, patrón evolutivo fibroestenosante e
inicio precoz de la enfermedad
• Selección del tratamiento basados en las características
genéticas de los pacientes con EC y CU
– Optimización del tratamiento
• Identificación de grupos de riesgo
– Conocimiento del genotipo de un paciente con EII
• Estudio de familiares (hermanos, hijos)
• Terapia preventiva ajustada al defecto genético
Sinergia terapéutica
A
Eliminar entrada
antígenos
Restaurar función
barrera epitelio
D
Terapia biológica
A+B+C+D
B
Inhibir respuesta
Th1
Macrófagos
Promover actividad
Tr1, Th3
C
Administración simultánea de agentes con diferentes mecanismos de acción
¿interacción con potenciación?