Transcript CHEMIOTERAPIA VI - Inibitori del metabolismo e della funzione di
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AVVERTENZA
Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la
comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e
studio individuale
NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO
Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre
possibile che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario
il costante controllo con i testi di riferimento
Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi
diversi dalla preparazione individuale dell’esame
Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia
Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ
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CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI ANTIINFETTIVI
Secondo il MECCANISMO D’AZIONE
INIBIZIONE DELLA SINTESI
DELLA PARETE BATTERICA
INIBIZIONE DELLA FUNZIONE DELLA
MEMBRANA CELLULARE
INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA
INIBIZIONE DELLA SINTESI DI DNA / RNA
INIBIZIONE DEL METABOLISMO
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INIBIZIONE DEL METABOLISMO
IN IB IZ IO N E D E L L A S IN T E S I D I A C ID O F O L IC O
(S u lfa m id ic i).
IN IB IZ IO N E D E L L A S IN T E S I D I T E T R A ID R O F O L A T O
(T rim e th o p rim ).
IN IB IZ IO N E D E L L A S IN T E S I L IP ID IC A
(Is o n ia z id e ).
IN IB IZ IO N E D E L L A S IN T E S I D I S T E R O L I
(A z o li: C h e to c o n a z o lo , F lu c o n a z o lo ).
P R O D U Z IO N E D I S O S T A N Z E R E A T T IV E
(5 N IT R O A N IO N I, S U P E R O S S ID O , R A D IC A L I L IB E R I)
(N itro fu ra n i: N itro fu ra n to in a ).
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SULFAMIDICI
Agiscono come antimetaboliti competendo con il
substrato per l’enzima che catalizza la reazione
• La solfonillamide si sostituisce al PABA, precursore degli acidi folici,
acidi indispensabili per la biosintesi di nucleotidi ed aminoacidi.
• Hanno azione batteriostatica con tossicità selettiva. L’organismo
utilizza gli acidi folici presenti nella dieta, mentre i batteri li devono
sintetizzare (ad eccezione degli enterococchi che sono insensibili ai
sulfamidici).
• I sulfamidici sono scarsamente efficaci in infezioni con necrosi
tissutale (ustioni, pus, etc) perché vengono liberate notevoli quantità
di aminoacidi e basi azotate
• efficacia limitata per l’insorgenza di ceppi batterici resistenti
• 5% dei pazienti ha effetti collaterali (risposte allergiche)
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CLASSIFICAZIONE
SULFAMIDICI
S u lfa m id ic i c la s s ic i a d e lim in a zio n e re la tiva m e n te
ra p id a a d a zio n e g e n e ra le (< 7 o re )
S u lfa tia z o lo ; S u lfa m e ta z in a
S u lfa m id ic i s e m i rita rd o (1 2 -1 8 o re )
S u lfa n ila m id e , S u lfa d ia zin a , S u lfa m e ra zin a ,
S u lfa m e to ss a z o lo
S u lfa m id ic i rita rd o
S u lfa d im e to ss in a
( > 2 4 o re )
S u lfa m id ic i u ltra rita rd o
S u lm e to ss ip ira zin a
( > 6 0 o re )
S u lfa m id ic i a d e lim in a zio n e m o lto ra p id a
S u lfa n ilu re a
( < 6 o re )
S u lfa m id ic i n o n a s s o rb iti (“S u lfa m id ici in te stin a li”)
S u lfa g u a n id in a , F ta lilsu lfo tia z o lo , S u ccin ils u lfa tia zo lo
S u lfa m id ic i a ttivi s u m ic o b a tte ri
S u lfo n i
S u lfa m id ic i a d u s o lo c a le
S u lfa n ila m id e , M a fe n id e , S u lfa d ia zin a a rg e n tica
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SULFAMIDICI
SPETTRO ANTIBATTERICO
AEROBI
G ra m +
S tre p to c o c c u s p n e u m o n a e ; S tre p to c o c c u s p y o g e n e s
S tre p to c o c c u s v irid a n s , S ta p h y lo c o c c u s
C o rin e b a c te riu m d ifte ria e
G ra m –
N e is s e ria m e n in g itid is , N e is s e ria g o n o rro re a e
H a e m o p h y lu s in flu e n za e , E c o li S h ig e lla , V ib rio c .
ANAEROBI
G ra m +
C lo s trid iu m
ALTRI
A c tin o m y c e s M ic o p la s m i M iy a g aw an e lla
T o x o p la s m a g o n d ii M ic o b a tte ri (s u lfo n i)
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TRIMETHOPRIM
SPETTRO ANTIBATTERICO
AEROBI
G ra m +
S tre p to c o c c u s p y o g e n e s , S tre p to c o c c u s p n e u m o n ia e ,
S tre p to c o c c u s fa e c a lis
S ta p h ilo c o c c u s a u re u s , S ta p h ilo c o c c u s e p id e rm id is
G ra m N e is s e ria g o n o rrh o e a e , N e is s e ria m e n in g itid is
H a e m o p h ilu s in flu e n za e
E . c o li, S a lm o n e lla , S h ig e lla
K le b s ie lla p n e u m o n ia e , E n te ro b a c te r, S e rra tia m a rc e s c e n s
P ro te u s , P ro v id e n tic ia
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TRIMETHOPRIM
INDICAZIONI
Terapia delle infezioni urinarie non complicate
(100 - 200 mg x 2/die per 10-14 giorni)
Profilassi per infezioni urinarie croniche o ricorrenti
(100 mg x 1/die la sera)
TOSSICITA’
Gastrointestinale (5,8%)
Nausea, Vomito, Diarrea, Dolore addominale
Cutanea (4%)
Rash
Ematologia
(rara)
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COTRIMOSSAZOLO
(Bactrim Eusaprim )
=
Sulfametossazolo
+
Trimethoprim
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COTRIMOSSAZOLO
(Bactrim Eusaprim)
IN D IC A Z IO N I
T ra tta m e n to d e lla p o lm o n ite d a P n e u m o c ys tis
c a rin ii
P ro fila s s i d e lla p o lm o n ite d a P n e u m o c ys tis c a rin ii
T ra tta m e n to d e lla T o x o p la s m o s i
P ro fila s s i d e lla T o x o p la s m o s i
T ra tta m e n to d e lla N o c a rd io s i
T ra tta m e n to d e lle e s a c e rb a z io n i a c u te d e lla B ro n c h ite
c ro n ic a
In fe zio n i d e lle vie u rin a rie
T ra tta m e n to d e lla D ia rre a in fe ttiva
O tite m e d ia n e i b a m b in i
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COTRIMOSSAZOLO (Bactrim Eusaprim)
T O S S IC IT A ’
N a u s e a , V o m ito
D is c ra s ie e m a tic h e
N e u tro p e n ia , T ro m b o c ito p e n ia , A g ra n u lo c ito si
(C o n tro llo e m o crom o )
R e a z io n i d i ip e rs e n s ib ilità a lle rg ic a
R e a z io n i c u ta n e e
R a s h , N e c ro lis i e p id e rm ic a to s s ic a ,
S in d ro m e d i S te ve n s -J o h n s o n
N e fro to s s ic ità
E p a to to s s ic ità
P a n c re a tite
R e a z io n i D is u lfira m s im ili
N.B.: In pazienti con AIDS, il Cotrimossazolo presenta un’aumentata incidenza
di tossicità (Febbre, Malessere, Nausea, Cefalea)
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P irim e ta m in a
S u lfa d o x in a
d ia m in o p irim id in a
s u lfa m id ic o
(2 5 m g )
(5 0 0 m g )
M E C C A N IS M O
ANTIFOLICI
In ib ito re
d e lla d iid ro fo la to re d u tta s i
in ib ito re
d e lla d iid ro p te ro a to s in te ta s i
(sch izo n ticid a e ritro cita rio su tu tti i p la sm id i)
(sch izo n ticid a su l P . fa lcip a ru m )
F A R M A C O C IN E T IC A
A s s o rb im e n to
b e n a s s o rb ito
b e n a s s o rb ito
D is trib u z io n e
L e g a m e p ro te ic o 8 5 %
E m ivita 8 0 -9 0 o re
L e g a m e p ro te ic o 9 0 %
E m ivita 1 2 3 o re (7 9 -2 0 0 o re )
M e ta b o lis m o
M e ta b iliz z a to
N o n m e ta b o liz z a to
E lim in a z io n e
n e lle u rin e d e i m e ta b o liti
la m a g g io r p a rte è e lim in a ta
im m o d ific a ta c o n le u rin e
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INIBIZIONE DELLA FUNZIONE DELLA
MEMBRANA CELLULARE
L E G A M E C O N F O S F O L IP ID I D I M E M B R A N A
(E F F E T T O D E T E R G E N T E C A T IO N IC O )
(P o lim ix in e : P o lim ix in a B , C o lis tin a ).
LEG AM E CO N G LI STERO LI DI M EM BRANA
(P o lie n i: A m fo te ric in a B , N is ta tin a ).
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Antibiotici che agiscono sulla membrana esterna dei Gram-:
Le POLIMIXINE
1.
2.
3.
Hanno un meccanismo d’azione
analogo
a
quello
dei
disinfettanti. Attive verso i
Gram-, si legano alla membrana
esterna,
alterandone
le
proprietà
osmotiche
con
fuoriuscita di metaboliti.
Sono selettive perchè hanno
molta affinità per i lipidi presenti
nella
membrana
esterna
batterica
(lipopolisaccaride,
fosfatidiletanolamina) e poca
per la fosfatidilcolina (presente
nella membrana eucariotica ma
non in quella batterica).
In conseguenza del loro
meccanismo
d’azione
le
polimixine
sono
piuttosto
tossiche anche per le cellule
eucariotiche ed il loro impiego è
limitato ai trattamenti topici.
C
A) struttura normale della parete dei Gram B) distruzione della membrana esterna ad opera delle
polimixine
C) Struttura delle polimixine.
Le polimixine sono molecole costituite da un peptide ciclico,
legato a un polipeptide lineare che termina con una
molecola di acido grasso.
La presenza nella molecola di una porzione idrofila e una
idrofoba consente a questi antibiotici di inserirsi tra lo strato
proteico e quello lipidico alterando la permeabilità della
membrana.
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INFEZIONI MICOTICHE
CLASSIFICAZIONE CLINICA
M IC O S I S IS T E M IC H E
M IC O S I S U P E R F IC IA L I
M a la ttia
A g e n te P a to g e n o
T in e a p e d is
T ric h o p h yto n ru b ru m
T ric h o p h yto n
m e n ta g ro p h yte s
T in e a c a p itis
T ric h o p h yto n to n s u ra n s
M ic ro s p o ru m a u d o u in i
T in e a u n g u iu m
O n ic o m ic o s i
T ric h o p h yto n ru b ru m
T ric h o p h yto n
m e n ta g ro p h yte s
C a n d id a s p p
A s p e rg illu s
T in e a ve rs ic o lo r
M ala s s ez ia fu rfu r
C a n d id ia s i m u c o s a
C a n d id a s p p
(C a n d id a .a lb ic a n s)
c a n d id ia s i o rale
c a n d id ia s i g e n itale
M IC O S I S IS T E M IC H E O P P O R T U N IS T IC H E
M a la ttia
A g e n te P a to g e n o
C a n d id ia s i in va s iva
C a n d id a a lb ic a n s
C a n d id a n o n a lb ic a n s
A s p e rg illo s i
in va s iva
A s p e rg illu s s p p
C rip to c o c c o s i
C r yp to c o c c u s n e o fo rm a n s
Z ig o m ic o s i
R h iz o p u s s p p ,
A b s id ia s p p
M ucor spp
A ltre
in fe zio n i in va s ive
M a la s s e z ia s p p ,
T ric h o s p o ro n s p p
F u s a riu m s p p
M IC O S I S IS T E M IC H E E N D E M IC H E
M IC O S I S O T T O C U T A N E E
M a la ttia
A g e n te P a to g e n o
S p o ro tric o s i
S p o ro th rix s c h e n c k ii
C ro m o b la s to m ic o s i
D e m a tia c e ae fam ig lia
C a n d id a s i c ro n ic a
m u c o c u ta n e a
C a n d id a s p p
(C a n d id a a lb ic a n s)
M a la ttia
A g e n te P a to g e n o
B la s to m ic o s i
B la s to m yc e s d e rm a tid itis
Is to p la s m o s i
H is to p la s m a c a p s u la tu m
C o c c id io id o m ic o s i
C o c c id io id e s im m itis
P a ra c o c c id io id o m ic
osi
P a ra c o c c id io id e s b ra s ile n s is
P e n ic illio s i
P e n ic illiu m m a rn e ffe i
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ANTIMICOTICI
ATTIVITA’ ANTI CANDIDA spp. IN VITRO
MIC90
FLUCONAZOLO
g/ml
ITRACONAZOLO
g/ml
AMFOTERICINA B
g/ml
Candida albicans
1
0,25
0,25
Candida tropicalis
2
0,50
0,50
Candida parapsilopsis
4
0,125
0,50
Candida guilliermondii
16
0,125
0,50
Candida glabrata
32
2,0
0,50
Candida krusei
64
0,25
1,00
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Acetato
Acetil-CoA
ANTIMICOTICI -
BERSAGLI
HMG-CoA
Acido mevalonico
Squalene
Squalene
Terbinafina
epossidasi
Squalene-2,3 ossido
Lanosterolo
C14 Demetilasi
Azoli
14-Demetil-Lanosterolo
4,4-Dimetilergosta-8,14,24(28)-trien-3-ol
-Reduttasi
Amorolfina
4,4-Dimetilergosta-8,24,(28)-dien-3-ol
14
Fecosterolo
- -Isomerasi
8
7
Amorolfina
Episterolo
Ergosterolo
Sintesi della membrana cellulare
micotica
Proteine associate
Griseofulvina
a microtubuli
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AMFOTERICINA B
(Fungizone)
Antibiotico polienico macrociclico.
(Streptomyces nodosus)
MECCANISMO d’AZIONE
Ha elevata affinità per l’ergosterolo,
principale sterolo presente nella
membrana cellulare dei miceti.
Il legame Amfotericina-Ergosterolo,
formando pori o canali,
induce danni alla membrana cellulare
fungina aumentandone la permeabilità e
causando la morte (azione micocida)
RESISTENZA
(rara)
Rimpiazzo dell’ergosterolo con precursori.
Scarsa capacità di penetrazione nel cell-wall.
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AMFOTERICINA B
(Fungizone)
Antibiotico polienico macrociclico.
(Streptomyces nodosus)
SPETTRO ANTIMICOTICO
Candida albicans
Cryptococcus neoformans
Histoplasma capsulatum
Blastomyces dermatitis
Aspergillus fumigatus
Coccidioides immitis
Paracoccidioides brasilensis
Agenti della Mucormicosi
Leishmania brasilensis
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AMFOTERICINA B
(Fungizone)
Antibiotico polienico macrociclico.
(Streptomyces nodosus)
INDICAZIONI POSOLOGIA
Trattamento delle infezioni micotiche gravi
Candidosi s., Criptococcosi
0,5 - 0,6 mg/kg/die in sol. glucosata infusione endovenosa in 4 ore.
Candidosi esofagea
0,15 - 0,20 mg / kg/die infusione endovenosa
Mucormicosi grave e Aspergillosi invasiva
1 mg-1,2 mg/kg/die infusione endovenosa
Meningite da Coccidioides
0,05 - 0,1 mg fino a 0,5 mg infusione intratecale tre volte la settimana
Cistite da Candida
50 g/ml irrigazione vescicale
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AMFOTERICINA B
(Fungizone)
Antibiotico polienico macrociclico.
(Streptomyces nodosus)
TOSSICITA’
Febbre, Sensazione di freddo (Liberazione di IL-1)
Iperpnea, Stridore respiratorio. Modesta ipotensione.
(Shock anafilattico, Broncospasmo - raro)
Alterazioni renali (80%)
Iperazotemia, Aumentata eliminazione di Mg e K,
Ipokaliemia, Ipomagnesiemia, Acidosi renale
Anemia ipocromica normocitica
(Diminuita produzione di eritropoietina)
Cefalea , Nausea, Vomito, Malessere. Flebiti
Encefalopatia
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NISTATINA (Mycostatin)
Antibiotico polienico antimicotico a spettro ristretto
MECCANISMO D’AZIONE
Si lega all’ergosterolo di membrana dei miceti causando pori o canali
attraverso cui sostanze vitali fuoriescono dalla cellula. L’ergosterolo è un
sterolo specifico della membrana micotica.
SPETTRO ANTIMICOTICO
Candida albicans
FARMACOCINETICA
Somministrazione
Topica: Orale, Vaginale , Cutanea
Assorbimento
Non si verifica assorbimento significativo
Eliminazione
Fecale: immodificata
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NISTATINA (Mycostatin)
Antibiotico polienico antimicotico a spettro ristretto
INDICAZIONI
Candidosi orale
Candidosi vaginale
Candidosi cutanea
TOSSICITA’
Tossicità gastroenterica
Nausea, Vomito, Diarrea
Irritazione vaginale
Irritazione cutanea
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AZOLI
MECCANISMO D’AZIONE
Inibizione dell’enzima
lanosterolo 14- demetilasi,
una mono-ossigenasi del citocromo P450
micotico.
Previene la tappa cruciale della conversione del
lanosterolo a ergosterolo, un componente
essenziale delle membrane lipidiche micotiche.
Gli azoli alterano la fluidità di membrana e la
permeabilità,
interrompono l’attività degli enzimi di membrana
e
prevengono la replicazione cellulare.
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AZOLI
SPETTRO ANTIMICOTICO
Candida albicans
Candida tropicalis
Candida parapsilosis
Criptococcus neoformans
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AZOLI - FARMACOCINETICA
KETO
CO N AZO LO
IT R A
CO N AZO LO
FLU
CO N AZO LO
A s s o rb im e n to g .e .
In flu e n z a p H
va ria b ile
SI
va ria b ile
SI
90
NO
L e g a m e p ro te ic o
%
9 9 (8 4 )
9 9 (> 9 0 )
12
P a s s a g g io
nel CSF
NO
(< 1 % )
NO
SI
(5 0 -9 0 % )
M e ta b o lis m o
SI
SI
NO
(id ro s s i-itra c o n a z o lo )
E m ivita
p la s m a tic a (h )
7
30
(d o s e d ip e n d e n te )
E lim in a z io n e
fe c a le
SI
?
E lim in a z io n e
re n a le
s c a rs a
NO
30 – 35
(2 5 -3 0 )
6 5 - 9 0 (i)
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AZOLI - FARMACOCINETICA
K e to c o n a z o lo F lu c o n a z o lo Itra c o n a z o lo
(N iz o ra l )
(D iflu c a n ) (S p o ra n o x )
PM
5 3 1 ,4
3 0 6 ,3
7 0 5 ,6
pKa
6 ,5 1 - 2 ,9 4
2 ,0 3
3 - 4
S o lu b ilità
in a lc o l
in a c q u a
1 in 5 4
n u lla
m o d e ra ta
lie ve
1 in 1 0 0 0
< 1 in 1 0 0 0 0 0
C o e ffic ie n te
o c ta n o lo /H 2 O
5 .4 0 0
(p H 1 1 ,8 )
A s s o rb im e n to
o ra le
in c o m p le to
M e ta b o lis m o
p re s is te m ic o
s ig n ific a tivo
< 5%
45%
Legam e
p ro te ic o
99%
11%
> 99%
V o lu m e
d is trib u z io n e
0 ,3 6
0 ,5 5 - 0 ,6 5
1 0 ,7
L /k g
L /k g
L /k g
E m ivita (h )
6 - 10
30
20
E lim u rin a ria
1 3 % (m + i)
8 0 % (i)
3 5 % (m )
57%
2 ,3 %
5 4 % (m + i)
P450
C Y 3 A 4 (+ + + )
P450
C Y 3 A 4 (+ + )
P450
C Y 3 A 4 (+ + + )
E lim
fe c a le
In ib iz io n e
e n z im a tic a
4 6 .0 0 0
(p H 8 ,1 )
90 %
85%
B io d is p o n ib ilità B io d is p o n ib ilità
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AZOLI
MECCANISMO DELLA RESISTENZA
Ridotta permeabilità di membrana agli azoli
Alterazione degli enzimi fungini bersaglio (CYP),
(con diminuzione del legame degli azoli al sito target)
Iperproduzione degli enzimi fungini CYP
Presenza di pompe di efflusso capaci di estrudere
gli azoli dai funghi patogeni
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KETOCONAZOLO (Nizoral)
Antimicotico ad ampio spettro. Imidazolo
Inibisce la biosintesi dell’ergosterolo
(Componente fondamentale della membrana cellulare di lieviti e funghi).
Inibisce l’enzima micotico citocromo P450
lanosterolo-14-demetilasi
che catalizza la conversione del lanosterolo in ergosterolo.
Altera la permeabilità della membrana fungina.
Inibisce il citocromo P450 CYP3A umano
(Interazioni con ciclosporina, midazolam, terfenadina)
Inibisce la sintesi del testosterone.
(Caduta del livello plasmatico di testosterone e di androstenedione; aumento del livello di
17-idrossiprogesterone) inibisce l’enzima C17-20 liasi.
Inibisce la sintesi degli steroidi surrenalici.
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KETOCONAZOLO (Nizoral)
INDICAZIONI POSOLOGIA
MICOSI SUPERFICIALI
400 mg/die per os
Candidiasi orale
Candidiasi muco-cutanea cronica
Candidiasi vulvovaginale (per 5 giorni)
Candidiasi esofagea (per 2 settimane)
Tricofizie
Tigna versicolor
MICOSI PROFONDE
(400 mg/die per os per 6-12 mesi)
Blastomicosi
Histoplasmosi
Coccidioidomicosi
Paracoccidioidomicosi
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KETOCONAZOLO (Nizoral)
TOSSICITA’
Disturbi gastrointestinali (20%) Nausea , vomito, anoressia
Rash allergico (4%)
Prurito (2%)
Inibizione della biosintesi steroidea nel paziente
(Inibizione del sistema enzimatico citocromo P450 dipendente)
Inibizione sintesi steroidi sessuali (Diminuzione testosterone ed estradiolo)
Ginecomastia, Ridotta libido, Impotenza, Azoospermia; Irregolarità mestruali.
Inibizione sintesi steroidi surrenali (Diminuzione Cortisolo)
Aumento della aminotrasferasi (5 - 10%)
Epatite Anoressia, Malessere, Nausea, Vomito, Dolore addominale, Iperbilirubinemia,
INTERAZIONI
Rifampicina, Fenitoina diminuiscono la concentrazione di Ketoconazolo.
(Induzione enzimatica)
Il Ketoconazolo aumenta la concentrazione di: Ciclosporina, Terfenadina e
Astemizolo (Inibizione enzimatica)
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FLUCONAZOLO (Diflucan)
INDICAZIONI e POSOLOGIA
C a n d id ia s i o ro fa rin g e a
2 0 0 m g il p rim o g io rn o ,
p o i 1 0 0 m g /d ie p e r 2 s e ttim a n e .
C a n d id ia s i e s o fa g e a
fin o a 4 0 0 m g /d ie p e r 3 s e ttim a n e .
C a n d id ia s i s is te m ic a
4 0 0 m g /d ie
M e n in g ite c rip to c o c c ic a
4 0 0 m g d ie il p rim o g io rn o ,
p o i 2 0 0 m g /d ie p e r 1 0 1 2 s e ttim a n e
M e n in g ite c o c c id io d e
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FLUCONAZOLO (Diflucan)
TOSSICITA’
D is tu rb i g a s tro e n te ric i
N a u se a (3 ,7 % ) , V o m ito (1 ,7 % ) , D ia rre a (1 ,5 % )
C e fa le a (1 ,9 % )
R a s h c u ta n e o (1 ,8 % )
A u m e n to d e lle tra n s a m in a s i
In te ra zio n i fa rm a c o lo g ic h e
Il flu c o n a z o lo a u m e n ta le c o n c e n tra z io n i p la s m a tic h e d i.
R ifa b u tin a , Z id o v u d in a , C ic lo s p o rin a ,
F e n ito in a , W a rfa rin , S u lfa n ilu re e , T e o fillin a
AVVERTENZA
Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la
comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e
studio individuale
NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO
Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre
possibile che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario
il costante controllo con i testi di riferimento
Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi
diversi dalla preparazione individuale dell’esame
Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia
Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ
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CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI ANTIINFETTIVI
Secondo il MECCANISMO D’AZIONE
INIBIZIONE DELLA SINTESI
DELLA PARETE BATTERICA
INIBIZIONE DELLA FUNZIONE DELLA
MEMBRANA CELLULARE
INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA
INIBIZIONE DELLA SINTESI DI DNA / RNA
INIBIZIONE DEL METABOLISMO
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INIBIZIONE DEL METABOLISMO
IN IB IZ IO N E D E L L A S IN T E S I D I A C ID O F O L IC O
(S u lfa m id ic i).
IN IB IZ IO N E D E L L A S IN T E S I D I T E T R A ID R O F O L A T O
(T rim e th o p rim ).
IN IB IZ IO N E D E L L A S IN T E S I L IP ID IC A
(Is o n ia z id e ).
IN IB IZ IO N E D E L L A S IN T E S I D I S T E R O L I
(A z o li: C h e to c o n a z o lo , F lu c o n a z o lo ).
P R O D U Z IO N E D I S O S T A N Z E R E A T T IV E
(5 N IT R O A N IO N I, S U P E R O S S ID O , R A D IC A L I L IB E R I)
(N itro fu ra n i: N itro fu ra n to in a ).
Slide 4
SULFAMIDICI
Agiscono come antimetaboliti competendo con il
substrato per l’enzima che catalizza la reazione
• La solfonillamide si sostituisce al PABA, precursore degli acidi folici,
acidi indispensabili per la biosintesi di nucleotidi ed aminoacidi.
• Hanno azione batteriostatica con tossicità selettiva. L’organismo
utilizza gli acidi folici presenti nella dieta, mentre i batteri li devono
sintetizzare (ad eccezione degli enterococchi che sono insensibili ai
sulfamidici).
• I sulfamidici sono scarsamente efficaci in infezioni con necrosi
tissutale (ustioni, pus, etc) perché vengono liberate notevoli quantità
di aminoacidi e basi azotate
• efficacia limitata per l’insorgenza di ceppi batterici resistenti
• 5% dei pazienti ha effetti collaterali (risposte allergiche)
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Slide 6
CLASSIFICAZIONE
SULFAMIDICI
S u lfa m id ic i c la s s ic i a d e lim in a zio n e re la tiva m e n te
ra p id a a d a zio n e g e n e ra le (< 7 o re )
S u lfa tia z o lo ; S u lfa m e ta z in a
S u lfa m id ic i s e m i rita rd o (1 2 -1 8 o re )
S u lfa n ila m id e , S u lfa d ia zin a , S u lfa m e ra zin a ,
S u lfa m e to ss a z o lo
S u lfa m id ic i rita rd o
S u lfa d im e to ss in a
( > 2 4 o re )
S u lfa m id ic i u ltra rita rd o
S u lm e to ss ip ira zin a
( > 6 0 o re )
S u lfa m id ic i a d e lim in a zio n e m o lto ra p id a
S u lfa n ilu re a
( < 6 o re )
S u lfa m id ic i n o n a s s o rb iti (“S u lfa m id ici in te stin a li”)
S u lfa g u a n id in a , F ta lilsu lfo tia z o lo , S u ccin ils u lfa tia zo lo
S u lfa m id ic i a ttivi s u m ic o b a tte ri
S u lfo n i
S u lfa m id ic i a d u s o lo c a le
S u lfa n ila m id e , M a fe n id e , S u lfa d ia zin a a rg e n tica
Slide 7
SULFAMIDICI
SPETTRO ANTIBATTERICO
AEROBI
G ra m +
S tre p to c o c c u s p n e u m o n a e ; S tre p to c o c c u s p y o g e n e s
S tre p to c o c c u s v irid a n s , S ta p h y lo c o c c u s
C o rin e b a c te riu m d ifte ria e
G ra m –
N e is s e ria m e n in g itid is , N e is s e ria g o n o rro re a e
H a e m o p h y lu s in flu e n za e , E c o li S h ig e lla , V ib rio c .
ANAEROBI
G ra m +
C lo s trid iu m
ALTRI
A c tin o m y c e s M ic o p la s m i M iy a g aw an e lla
T o x o p la s m a g o n d ii M ic o b a tte ri (s u lfo n i)
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TRIMETHOPRIM
SPETTRO ANTIBATTERICO
AEROBI
G ra m +
S tre p to c o c c u s p y o g e n e s , S tre p to c o c c u s p n e u m o n ia e ,
S tre p to c o c c u s fa e c a lis
S ta p h ilo c o c c u s a u re u s , S ta p h ilo c o c c u s e p id e rm id is
G ra m N e is s e ria g o n o rrh o e a e , N e is s e ria m e n in g itid is
H a e m o p h ilu s in flu e n za e
E . c o li, S a lm o n e lla , S h ig e lla
K le b s ie lla p n e u m o n ia e , E n te ro b a c te r, S e rra tia m a rc e s c e n s
P ro te u s , P ro v id e n tic ia
Slide 9
TRIMETHOPRIM
INDICAZIONI
Terapia delle infezioni urinarie non complicate
(100 - 200 mg x 2/die per 10-14 giorni)
Profilassi per infezioni urinarie croniche o ricorrenti
(100 mg x 1/die la sera)
TOSSICITA’
Gastrointestinale (5,8%)
Nausea, Vomito, Diarrea, Dolore addominale
Cutanea (4%)
Rash
Ematologia
(rara)
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COTRIMOSSAZOLO
(Bactrim Eusaprim )
=
Sulfametossazolo
+
Trimethoprim
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COTRIMOSSAZOLO
(Bactrim Eusaprim)
IN D IC A Z IO N I
T ra tta m e n to d e lla p o lm o n ite d a P n e u m o c ys tis
c a rin ii
P ro fila s s i d e lla p o lm o n ite d a P n e u m o c ys tis c a rin ii
T ra tta m e n to d e lla T o x o p la s m o s i
P ro fila s s i d e lla T o x o p la s m o s i
T ra tta m e n to d e lla N o c a rd io s i
T ra tta m e n to d e lle e s a c e rb a z io n i a c u te d e lla B ro n c h ite
c ro n ic a
In fe zio n i d e lle vie u rin a rie
T ra tta m e n to d e lla D ia rre a in fe ttiva
O tite m e d ia n e i b a m b in i
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COTRIMOSSAZOLO (Bactrim Eusaprim)
T O S S IC IT A ’
N a u s e a , V o m ito
D is c ra s ie e m a tic h e
N e u tro p e n ia , T ro m b o c ito p e n ia , A g ra n u lo c ito si
(C o n tro llo e m o crom o )
R e a z io n i d i ip e rs e n s ib ilità a lle rg ic a
R e a z io n i c u ta n e e
R a s h , N e c ro lis i e p id e rm ic a to s s ic a ,
S in d ro m e d i S te ve n s -J o h n s o n
N e fro to s s ic ità
E p a to to s s ic ità
P a n c re a tite
R e a z io n i D is u lfira m s im ili
N.B.: In pazienti con AIDS, il Cotrimossazolo presenta un’aumentata incidenza
di tossicità (Febbre, Malessere, Nausea, Cefalea)
Slide 13
P irim e ta m in a
S u lfa d o x in a
d ia m in o p irim id in a
s u lfa m id ic o
(2 5 m g )
(5 0 0 m g )
M E C C A N IS M O
ANTIFOLICI
In ib ito re
d e lla d iid ro fo la to re d u tta s i
in ib ito re
d e lla d iid ro p te ro a to s in te ta s i
(sch izo n ticid a e ritro cita rio su tu tti i p la sm id i)
(sch izo n ticid a su l P . fa lcip a ru m )
F A R M A C O C IN E T IC A
A s s o rb im e n to
b e n a s s o rb ito
b e n a s s o rb ito
D is trib u z io n e
L e g a m e p ro te ic o 8 5 %
E m ivita 8 0 -9 0 o re
L e g a m e p ro te ic o 9 0 %
E m ivita 1 2 3 o re (7 9 -2 0 0 o re )
M e ta b o lis m o
M e ta b iliz z a to
N o n m e ta b o liz z a to
E lim in a z io n e
n e lle u rin e d e i m e ta b o liti
la m a g g io r p a rte è e lim in a ta
im m o d ific a ta c o n le u rin e
Slide 14
INIBIZIONE DELLA FUNZIONE DELLA
MEMBRANA CELLULARE
L E G A M E C O N F O S F O L IP ID I D I M E M B R A N A
(E F F E T T O D E T E R G E N T E C A T IO N IC O )
(P o lim ix in e : P o lim ix in a B , C o lis tin a ).
LEG AM E CO N G LI STERO LI DI M EM BRANA
(P o lie n i: A m fo te ric in a B , N is ta tin a ).
Slide 15
Antibiotici che agiscono sulla membrana esterna dei Gram-:
Le POLIMIXINE
1.
2.
3.
Hanno un meccanismo d’azione
analogo
a
quello
dei
disinfettanti. Attive verso i
Gram-, si legano alla membrana
esterna,
alterandone
le
proprietà
osmotiche
con
fuoriuscita di metaboliti.
Sono selettive perchè hanno
molta affinità per i lipidi presenti
nella
membrana
esterna
batterica
(lipopolisaccaride,
fosfatidiletanolamina) e poca
per la fosfatidilcolina (presente
nella membrana eucariotica ma
non in quella batterica).
In conseguenza del loro
meccanismo
d’azione
le
polimixine
sono
piuttosto
tossiche anche per le cellule
eucariotiche ed il loro impiego è
limitato ai trattamenti topici.
C
A) struttura normale della parete dei Gram B) distruzione della membrana esterna ad opera delle
polimixine
C) Struttura delle polimixine.
Le polimixine sono molecole costituite da un peptide ciclico,
legato a un polipeptide lineare che termina con una
molecola di acido grasso.
La presenza nella molecola di una porzione idrofila e una
idrofoba consente a questi antibiotici di inserirsi tra lo strato
proteico e quello lipidico alterando la permeabilità della
membrana.
Slide 16
INFEZIONI MICOTICHE
CLASSIFICAZIONE CLINICA
M IC O S I S IS T E M IC H E
M IC O S I S U P E R F IC IA L I
M a la ttia
A g e n te P a to g e n o
T in e a p e d is
T ric h o p h yto n ru b ru m
T ric h o p h yto n
m e n ta g ro p h yte s
T in e a c a p itis
T ric h o p h yto n to n s u ra n s
M ic ro s p o ru m a u d o u in i
T in e a u n g u iu m
O n ic o m ic o s i
T ric h o p h yto n ru b ru m
T ric h o p h yto n
m e n ta g ro p h yte s
C a n d id a s p p
A s p e rg illu s
T in e a ve rs ic o lo r
M ala s s ez ia fu rfu r
C a n d id ia s i m u c o s a
C a n d id a s p p
(C a n d id a .a lb ic a n s)
c a n d id ia s i o rale
c a n d id ia s i g e n itale
M IC O S I S IS T E M IC H E O P P O R T U N IS T IC H E
M a la ttia
A g e n te P a to g e n o
C a n d id ia s i in va s iva
C a n d id a a lb ic a n s
C a n d id a n o n a lb ic a n s
A s p e rg illo s i
in va s iva
A s p e rg illu s s p p
C rip to c o c c o s i
C r yp to c o c c u s n e o fo rm a n s
Z ig o m ic o s i
R h iz o p u s s p p ,
A b s id ia s p p
M ucor spp
A ltre
in fe zio n i in va s ive
M a la s s e z ia s p p ,
T ric h o s p o ro n s p p
F u s a riu m s p p
M IC O S I S IS T E M IC H E E N D E M IC H E
M IC O S I S O T T O C U T A N E E
M a la ttia
A g e n te P a to g e n o
S p o ro tric o s i
S p o ro th rix s c h e n c k ii
C ro m o b la s to m ic o s i
D e m a tia c e ae fam ig lia
C a n d id a s i c ro n ic a
m u c o c u ta n e a
C a n d id a s p p
(C a n d id a a lb ic a n s)
M a la ttia
A g e n te P a to g e n o
B la s to m ic o s i
B la s to m yc e s d e rm a tid itis
Is to p la s m o s i
H is to p la s m a c a p s u la tu m
C o c c id io id o m ic o s i
C o c c id io id e s im m itis
P a ra c o c c id io id o m ic
osi
P a ra c o c c id io id e s b ra s ile n s is
P e n ic illio s i
P e n ic illiu m m a rn e ffe i
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ANTIMICOTICI
ATTIVITA’ ANTI CANDIDA spp. IN VITRO
MIC90
FLUCONAZOLO
g/ml
ITRACONAZOLO
g/ml
AMFOTERICINA B
g/ml
Candida albicans
1
0,25
0,25
Candida tropicalis
2
0,50
0,50
Candida parapsilopsis
4
0,125
0,50
Candida guilliermondii
16
0,125
0,50
Candida glabrata
32
2,0
0,50
Candida krusei
64
0,25
1,00
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Acetato
Acetil-CoA
ANTIMICOTICI -
BERSAGLI
HMG-CoA
Acido mevalonico
Squalene
Squalene
Terbinafina
epossidasi
Squalene-2,3 ossido
Lanosterolo
C14 Demetilasi
Azoli
14-Demetil-Lanosterolo
4,4-Dimetilergosta-8,14,24(28)-trien-3-ol
-Reduttasi
Amorolfina
4,4-Dimetilergosta-8,24,(28)-dien-3-ol
14
Fecosterolo
- -Isomerasi
8
7
Amorolfina
Episterolo
Ergosterolo
Sintesi della membrana cellulare
micotica
Proteine associate
Griseofulvina
a microtubuli
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AMFOTERICINA B
(Fungizone)
Antibiotico polienico macrociclico.
(Streptomyces nodosus)
MECCANISMO d’AZIONE
Ha elevata affinità per l’ergosterolo,
principale sterolo presente nella
membrana cellulare dei miceti.
Il legame Amfotericina-Ergosterolo,
formando pori o canali,
induce danni alla membrana cellulare
fungina aumentandone la permeabilità e
causando la morte (azione micocida)
RESISTENZA
(rara)
Rimpiazzo dell’ergosterolo con precursori.
Scarsa capacità di penetrazione nel cell-wall.
Slide 20
AMFOTERICINA B
(Fungizone)
Antibiotico polienico macrociclico.
(Streptomyces nodosus)
SPETTRO ANTIMICOTICO
Candida albicans
Cryptococcus neoformans
Histoplasma capsulatum
Blastomyces dermatitis
Aspergillus fumigatus
Coccidioides immitis
Paracoccidioides brasilensis
Agenti della Mucormicosi
Leishmania brasilensis
Slide 21
AMFOTERICINA B
(Fungizone)
Antibiotico polienico macrociclico.
(Streptomyces nodosus)
INDICAZIONI POSOLOGIA
Trattamento delle infezioni micotiche gravi
Candidosi s., Criptococcosi
0,5 - 0,6 mg/kg/die in sol. glucosata infusione endovenosa in 4 ore.
Candidosi esofagea
0,15 - 0,20 mg / kg/die infusione endovenosa
Mucormicosi grave e Aspergillosi invasiva
1 mg-1,2 mg/kg/die infusione endovenosa
Meningite da Coccidioides
0,05 - 0,1 mg fino a 0,5 mg infusione intratecale tre volte la settimana
Cistite da Candida
50 g/ml irrigazione vescicale
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AMFOTERICINA B
(Fungizone)
Antibiotico polienico macrociclico.
(Streptomyces nodosus)
TOSSICITA’
Febbre, Sensazione di freddo (Liberazione di IL-1)
Iperpnea, Stridore respiratorio. Modesta ipotensione.
(Shock anafilattico, Broncospasmo - raro)
Alterazioni renali (80%)
Iperazotemia, Aumentata eliminazione di Mg e K,
Ipokaliemia, Ipomagnesiemia, Acidosi renale
Anemia ipocromica normocitica
(Diminuita produzione di eritropoietina)
Cefalea , Nausea, Vomito, Malessere. Flebiti
Encefalopatia
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NISTATINA (Mycostatin)
Antibiotico polienico antimicotico a spettro ristretto
MECCANISMO D’AZIONE
Si lega all’ergosterolo di membrana dei miceti causando pori o canali
attraverso cui sostanze vitali fuoriescono dalla cellula. L’ergosterolo è un
sterolo specifico della membrana micotica.
SPETTRO ANTIMICOTICO
Candida albicans
FARMACOCINETICA
Somministrazione
Topica: Orale, Vaginale , Cutanea
Assorbimento
Non si verifica assorbimento significativo
Eliminazione
Fecale: immodificata
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NISTATINA (Mycostatin)
Antibiotico polienico antimicotico a spettro ristretto
INDICAZIONI
Candidosi orale
Candidosi vaginale
Candidosi cutanea
TOSSICITA’
Tossicità gastroenterica
Nausea, Vomito, Diarrea
Irritazione vaginale
Irritazione cutanea
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AZOLI
MECCANISMO D’AZIONE
Inibizione dell’enzima
lanosterolo 14- demetilasi,
una mono-ossigenasi del citocromo P450
micotico.
Previene la tappa cruciale della conversione del
lanosterolo a ergosterolo, un componente
essenziale delle membrane lipidiche micotiche.
Gli azoli alterano la fluidità di membrana e la
permeabilità,
interrompono l’attività degli enzimi di membrana
e
prevengono la replicazione cellulare.
Slide 26
AZOLI
SPETTRO ANTIMICOTICO
Candida albicans
Candida tropicalis
Candida parapsilosis
Criptococcus neoformans
Slide 27
AZOLI - FARMACOCINETICA
KETO
CO N AZO LO
IT R A
CO N AZO LO
FLU
CO N AZO LO
A s s o rb im e n to g .e .
In flu e n z a p H
va ria b ile
SI
va ria b ile
SI
90
NO
L e g a m e p ro te ic o
%
9 9 (8 4 )
9 9 (> 9 0 )
12
P a s s a g g io
nel CSF
NO
(< 1 % )
NO
SI
(5 0 -9 0 % )
M e ta b o lis m o
SI
SI
NO
(id ro s s i-itra c o n a z o lo )
E m ivita
p la s m a tic a (h )
7
30
(d o s e d ip e n d e n te )
E lim in a z io n e
fe c a le
SI
?
E lim in a z io n e
re n a le
s c a rs a
NO
30 – 35
(2 5 -3 0 )
6 5 - 9 0 (i)
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AZOLI - FARMACOCINETICA
K e to c o n a z o lo F lu c o n a z o lo Itra c o n a z o lo
(N iz o ra l )
(D iflu c a n ) (S p o ra n o x )
PM
5 3 1 ,4
3 0 6 ,3
7 0 5 ,6
pKa
6 ,5 1 - 2 ,9 4
2 ,0 3
3 - 4
S o lu b ilità
in a lc o l
in a c q u a
1 in 5 4
n u lla
m o d e ra ta
lie ve
1 in 1 0 0 0
< 1 in 1 0 0 0 0 0
C o e ffic ie n te
o c ta n o lo /H 2 O
5 .4 0 0
(p H 1 1 ,8 )
A s s o rb im e n to
o ra le
in c o m p le to
M e ta b o lis m o
p re s is te m ic o
s ig n ific a tivo
< 5%
45%
Legam e
p ro te ic o
99%
11%
> 99%
V o lu m e
d is trib u z io n e
0 ,3 6
0 ,5 5 - 0 ,6 5
1 0 ,7
L /k g
L /k g
L /k g
E m ivita (h )
6 - 10
30
20
E lim u rin a ria
1 3 % (m + i)
8 0 % (i)
3 5 % (m )
57%
2 ,3 %
5 4 % (m + i)
P450
C Y 3 A 4 (+ + + )
P450
C Y 3 A 4 (+ + )
P450
C Y 3 A 4 (+ + + )
E lim
fe c a le
In ib iz io n e
e n z im a tic a
4 6 .0 0 0
(p H 8 ,1 )
90 %
85%
B io d is p o n ib ilità B io d is p o n ib ilità
Slide 29
AZOLI
MECCANISMO DELLA RESISTENZA
Ridotta permeabilità di membrana agli azoli
Alterazione degli enzimi fungini bersaglio (CYP),
(con diminuzione del legame degli azoli al sito target)
Iperproduzione degli enzimi fungini CYP
Presenza di pompe di efflusso capaci di estrudere
gli azoli dai funghi patogeni
Slide 30
KETOCONAZOLO (Nizoral)
Antimicotico ad ampio spettro. Imidazolo
Inibisce la biosintesi dell’ergosterolo
(Componente fondamentale della membrana cellulare di lieviti e funghi).
Inibisce l’enzima micotico citocromo P450
lanosterolo-14-demetilasi
che catalizza la conversione del lanosterolo in ergosterolo.
Altera la permeabilità della membrana fungina.
Inibisce il citocromo P450 CYP3A umano
(Interazioni con ciclosporina, midazolam, terfenadina)
Inibisce la sintesi del testosterone.
(Caduta del livello plasmatico di testosterone e di androstenedione; aumento del livello di
17-idrossiprogesterone) inibisce l’enzima C17-20 liasi.
Inibisce la sintesi degli steroidi surrenalici.
Slide 31
KETOCONAZOLO (Nizoral)
INDICAZIONI POSOLOGIA
MICOSI SUPERFICIALI
400 mg/die per os
Candidiasi orale
Candidiasi muco-cutanea cronica
Candidiasi vulvovaginale (per 5 giorni)
Candidiasi esofagea (per 2 settimane)
Tricofizie
Tigna versicolor
MICOSI PROFONDE
(400 mg/die per os per 6-12 mesi)
Blastomicosi
Histoplasmosi
Coccidioidomicosi
Paracoccidioidomicosi
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KETOCONAZOLO (Nizoral)
TOSSICITA’
Disturbi gastrointestinali (20%) Nausea , vomito, anoressia
Rash allergico (4%)
Prurito (2%)
Inibizione della biosintesi steroidea nel paziente
(Inibizione del sistema enzimatico citocromo P450 dipendente)
Inibizione sintesi steroidi sessuali (Diminuzione testosterone ed estradiolo)
Ginecomastia, Ridotta libido, Impotenza, Azoospermia; Irregolarità mestruali.
Inibizione sintesi steroidi surrenali (Diminuzione Cortisolo)
Aumento della aminotrasferasi (5 - 10%)
Epatite Anoressia, Malessere, Nausea, Vomito, Dolore addominale, Iperbilirubinemia,
INTERAZIONI
Rifampicina, Fenitoina diminuiscono la concentrazione di Ketoconazolo.
(Induzione enzimatica)
Il Ketoconazolo aumenta la concentrazione di: Ciclosporina, Terfenadina e
Astemizolo (Inibizione enzimatica)
Slide 33
FLUCONAZOLO (Diflucan)
INDICAZIONI e POSOLOGIA
C a n d id ia s i o ro fa rin g e a
2 0 0 m g il p rim o g io rn o ,
p o i 1 0 0 m g /d ie p e r 2 s e ttim a n e .
C a n d id ia s i e s o fa g e a
fin o a 4 0 0 m g /d ie p e r 3 s e ttim a n e .
C a n d id ia s i s is te m ic a
4 0 0 m g /d ie
M e n in g ite c rip to c o c c ic a
4 0 0 m g d ie il p rim o g io rn o ,
p o i 2 0 0 m g /d ie p e r 1 0 1 2 s e ttim a n e
M e n in g ite c o c c id io d e
Slide 34
FLUCONAZOLO (Diflucan)
TOSSICITA’
D is tu rb i g a s tro e n te ric i
N a u se a (3 ,7 % ) , V o m ito (1 ,7 % ) , D ia rre a (1 ,5 % )
C e fa le a (1 ,9 % )
R a s h c u ta n e o (1 ,8 % )
A u m e n to d e lle tra n s a m in a s i
In te ra zio n i fa rm a c o lo g ic h e
Il flu c o n a z o lo a u m e n ta le c o n c e n tra z io n i p la s m a tic h e d i.
R ifa b u tin a , Z id o v u d in a , C ic lo s p o rin a ,
F e n ito in a , W a rfa rin , S u lfa n ilu re e , T e o fillin a