Transcript + Reunión Clínica LISENCEFALIA Dra. Susana Lara M. Neuróloga infantil Dra. Diane Vergara G. Residente Neurología pediátrica Diciembre 2014 + Introducción  Lisencefalia: del griego  “Lissos”: liso  “Enkephalos”: cerebro  Grupo de trastornos cerebrales.

+
Reunión Clínica
LISENCEFALIA
Dra. Susana Lara M.
Neuróloga infantil
Dra. Diane Vergara G.
Residente Neurología pediátrica
Diciembre 2014
+ Introducción

Lisencefalia: del griego

“Lissos”: liso

“Enkephalos”: cerebro

Grupo de trastornos cerebrales infrecuentes caracterizados por falta de
circunvoluciones corticales normales

1914: Primera descripción patológica en cerebros humanos con corteza anormalmente
lisa  reportes subsecuentes usan término “lisencefalia”

Prevalencia exacta se desconoce


Estimación 11.7-40/Millón RN
Incidencia

Lisencefalia clásica: 1,2/100 mil RN

Lisencefalia en empedrado: 1/100 mil RN
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Verrotti A, et al. New trends in neuronal migration disorders. Eur J Paediatr Neurol. 2010;14(1):1-12
+ Introducción

El desarrollo del SNC es un proceso altamente complejo, organizado en etapas
I: Neurulación primaria
Inicio de la migración neuronal
• 3-4 sem gestación
• 5ª semana gestación
II: Desarrollo porencefálico
• 2-3 meses gestación
III: Proliferación neuronal
• 3-4 meses gestación
IV: Migración neuronal
• 1-5 mes gestación
V: Organización
• 5 meses gestación- post nacimiento
VI: Mielinización
• Después del nacimiento
Verrotti A et al. New trends in neuronal migration disorders. Eur J Paediatr Neurol 2010;14(1):1-12.
+ Desarrollo cortical: normal
Kerjan G, Gleeson JG. Genetic mechanisms underlying abnormal neuronal migration in classical lissencephaly. Trends Genet 2007;23(12):623-30
Liu JS. Molecular Genetics of Neuronal Migration Disorders . Curr Neurol Neurosci Rep (2011) 11:171–178
+ Desarrollo cortical: normal
Paridaen JT, Neurogenesis during development of the vertebrate central nervous system. EMBO Rep 2014; 15(4):351-64.
+ Desarrollo cortical: normal
Wu Q et al. The dynamics of neuronal migration. Adv Exp Med Biol. 2014;800:25-36
+ Desarrollo cortical: normal
Guerrini R, Parrini E. Neuronal migration disorders. Neurobiol Dis, 2010;38(2): 154-166
Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
+ Un pequeño paso para la neurona….
un gran paso para la humanidad
+
MALFORMACIONES DEL
DESARROLLO CORTICAL
+ Malformaciones del desarrollo cortical

La disrupción de cualquiera de las etapas del desarrollo cortical resulta en
un amplio rango de trastornos del desarrollo

Malformaciones del desarrollo cortical (MDC): se introdujo este término
para incluir trastornos con desarrollo cortical alterado en los que las capas
corticales parecen normales

Clasificación MDC: basada en los pasos del desarrollo en los que el proceso
fue alterado inicialmente, los genes implicados y las vías biológicas
interrumpidas; si no se conocen  manifestaciones imagenológicas

3 grupos mayores
Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
+
Clasificación clínica neuro-radiológica
Malformaciones del desarrollo cortical
I. Malformaciones debidas a
proliferación o apoptosis
anormal neuronal o glial
II. Malformaciones debidas
a migración neuronal
anormal
III. Malformaciones debido a
organización cortical
anormal (incluye migración
neuronal tardía)
IV. Malformaciones del
desarrollo cortical no
clasificados
2001
•A. Disminución de proliferación/ Aumento de apoptosis: Microcefalias
•B. Aumento de proliferación/ Disminución apoptosis (tipos celulares
normales): Megalencefalias
•C. Proliferación anormal (tipos celulares anormales)
•A. Espectro lisencefalia/ banda de heterotopia subcortical
•B. Complejo en empedrado
•C. Heterotopia
•A. Polimicrogiria y esquizencefalia
•B. Displasia cortical sin células globosas
•C. Microdisgenesias
•A. Malformaciones secundarias a Errores innatos del metabolismo
•B. Otras malformaciones no clasificadas
Barkovich AJ A et al. Classification system for malformations of cortical development: Update 2001. Neurology 2001;57:2168–78
+
Clasificación del desarrollo y genética
Malformaciones del desarrollo cortical
I. Malformaciones
secundarias a
proliferación o apoptosis
anormal neuronal o glial
II. Malformaciones
debidas a migración
neuronal anormal
III. Malformaciones
debido a desarrollo
postmigracional anormal
2012
• A. Microcefalia congénita severa (disminución de proliferación premigracional o exceso
de apoptosis)
• B. Megalencefalia incluyendo congénita o postnatal precoz
• C. Disgenesia cortical con proliferación celular anormal pero sin neoplasia
• D. Disgenesia cortical con proliferación celular anormal y neoplasia
• A. Malformaciones con anomalías neuroependimales: heterotopia periventricular
• B. Malformaciones debidas a migración anormal generalizada transmanto
• C. Malformaciones presumiblemente debidas a migración radial tardía o tangencial
anormal localizada transmanto
• D. Malformaciones debidas a migración terminal anormal y déficits en la membrana
limitante pial
• A. Malformaciones con PMG o malformaciones corticales que parecen PMG
• B. Disgenesia cortical secundaria a errores innatos del metabolismo
• C. Microcefalia del desarrollo postmigracional (previamente MIC postnatal) con CC 3DS de nacimiento o mayor, cc posterior <-4DS sin evidencia de lesión cerebral
Barkovich AJ et al. A developmental and genetic classification for malformations of cortical development: update 2012. Brain 2012: 135; 1348–1369
+
Clasificación del desarrollo y genética
Malformaciones del desarrollo cortical
II.
Malformaciones
debidas a
migración
neuronal
anormal
2012
A. Heterotopia
B. Lisencefalia
C. Heterotopia subcortical y displasia sublobar
D. Malformaciones en empedrado
Barkovich AJ et al. A developmental and genetic classification for malformations of cortical development: update 2012. Brain 2012: 135; 1348–1369
+
Clasificación del desarrollo y genética MDC
2012
Malformaciones debidas a migración neuronal anormal
Barkovich AJ et al. A developmental and
genetic classification for malformations
of cortical development: update 2012.
Brain 2012: 135; 1348–1369
+
Clasificación del desarrollo y genética MDC
2012
Malformaciones debidas a migración neuronal anormal
Barkovich AJ et al. A developmental and
genetic classification for malformations
of cortical development: update 2012.
Brain 2012: 135; 1348–1369
+ Malformaciones del desarrollo cortical

Clínicamente: 2 grandes grupos

Discapacidad severa: MDC difusa precoz con pobre desarrollo y pronóstico
neurológico

Discapacidad menos severa: niños o adolescentes con displasia cortical focal o
malformaciones bilaterales en parche
Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
+ Malformaciones del desarrollo cortical

Detención de las neuronas en el límite de
la corteza Fukutina

Penetración de las neuronas a través de la
preplaca Reelina

Progresión de la migración Doblecortina
(DCX) y Lisencefalia 1(LIS1)

Inicio de la migración Filamina 1

Proliferación celular  MPCH
MPCH
+
LISENCEFALIA
+ Lisencefalia
División tradicional
Basada en la
neuroimagen,
fisiopatología y
genética
LIS
Clásica (cLIS) o Tipo
1
Falla en migración de
grupos de neuronas
desde zona
ventricular a la
corteza en desarrollo
En empedrado o Tipo
2
Lisencefalia
clásica
Lisencefalias
variantes
(ausencia de otras
anomalías
cerebrales
mayores)
(con alteraciones
cerebelares, del
cuerpo calloso,
ganglios basales,
tronco encefálico)
Sobremigración de
neuronas
Bahi-Buissin N, Guerrini R. Diffuse malformations of cortical development. Handb Clin Neurol. 2013;111:653-65.
+ Lisencefalia clásica
Lisencefalia- Banda de heterotopia subcortical (SBH)
Malformaciones clásicas asociadas con migración neuronal deficiente
Lisencefalia

Se caracteriza por giros ausentes o
anormalmente amplios asociado a con
una corteza anormalmente gruesa
Banda de heterotopia subcortical

Patrón de giros normal o levemente
simplificado combinado con una banda
de sustancia gris heterotópica ubicada
entre la pared ventricular y el manto
cortical
Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
Bahi-Buissin N, Guerrini R. Diffuse malformations of cortical development. Handb Clin Neurol. 2013;111:653-65.
+ Lisencefalia- SBH
Espectro
Paquigiria
Malformación
cortical
polimicrogiria
like
Lisencefalia
severa con
hipoplasia
cerebelar
Lisencefalia
clásica con
banda
heterotopia
subcortical
Agiria
Verrotti A, et al. New trends in neuronal migration disorders. Eur J Paediatr Neurol. 2010;14(1):1-12
Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
+ Lisencefalia- SBH
Cambios histopatológicos

Varios tipos, reconocidos más fácilmente en base al número de capas corticales
afectadas

Formas de 2, 3 y 4 capas
Forma clásica (4 capas)
• Corteza 12-20 mm grosor
• Capa marginal normal, capa
celular superficial (placa
cortical), zona con escasa
celularidad, capa celular
profunda (neuronas
heterotópicas)
Banda de heterotopia
subcortical
• Corteza normal de 6 capas
• Zona densa de neuronas
heterotópicas que se
transforma en nódulos en el
borde inferior
Forma de 2 capas
• Muy rara
• Lisencefalia severa,
frecuente agenesia de
cuerpo calloso, hipoplasia
severa de cerebelo y tronco
encefálico
• Tubulinopatías (50% genes
desconocidos)
Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
Guerrini R, Parrini E. Neuronal migration disorders. Neurobiol Dis. 2010;38(2):154-66
+ Lisencefalia- SBH
Neuroimagen

Superficie cerebral lisa con áreas con giros ausentes o anormalmente anchos

Corteza cerebral anormalmente gruesa 8-15 mm (normal: 2,5-4 mm), excepto cuando la
pared cerebral es delgada (generalmente en forma de 2 capas)

Banda heterotopia subcortical: Superficie cerebral parece normal, excepto por surcos
poco profundos, banda de neuronas separadas de la anterior por una delgada capa de
SB
Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
+ Clasificación radiológica de Lisencefalia y SBH
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
+ Lisencefalia- SBH
Clínica
Clínica

Formas más comunes típicamente parecen
RN normales

SBH en su mayoría son niñas

La mayoría consulta durante el primer
año:


Alimentación pobre

Hipotonía

Opistótonos

Convulsiones
Epilepsia

35-85% LIS desarrolla espasmos
infantiles, a menudo sin hipsarritmia
clásica


Menos frecuente en niños con SBH
Evolucionan a convulsiones múltiples
tipos

Espasmos persistentes, motoras
focales, tónicas, tónico-clónicas
generalizadas, ausencias atípicas,
atónicas, mioclónicas

Signo más común

Inicio a menudo <6 meses

EEG: patrón característico

Frecuencia variable, generalmente de
difícil control

Muchos desarrollan signos
electroclínicos clásicos de Sd.
Lennox.Gastaut
Outcome neurológico y de sobrevida depende de
severidad de alteración
Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
Bahi-Buissin N, Guerrini R. Diffuse malformations of cortical development. Handb Clin Neurol. 2013;111:653-65
+ Lisencefalia- SBH
EEG

LIS


Ritmos rápidos difusos sin respuesta
a apertura ocular

Ondas lentas >400 uV mezcladas
con puntas theta

Lactantes mayores tendencia a
descargas de punta onda lenta de
alta amplitud con sincronía bilateral

SBH: patrón específico?

Interictal: actividad theta anterior o
actividad delta rítmica intermitente

Variable según tipo de crisis
Aparentemente formas más severas
Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
Bahi-Buissin N, Guerrini R. Diffuse malformations of cortical development. Handb Clin Neurol. 2013;111:653-65
+ Lisencefalia- SBH
Síndromes, genética y bases moleculares

Todos de causa genética

12 genes identificados (± 90%
pacientes)

Muchos de ellos asociados con uno o más
sd de lisencefalia específica o de SBH
Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
+ Lisencefalia
Clasificación
1
2
3
4
5
Verrotti A et al. New trends in neuronal migration disorders. Eur J Paediatr Neurol 2010;14(1):1-12.
+ Lisencefalia
Clasificación
3
1
4
2
Liu JS. Molecular Genetics of Neuronal Migration Disorders . Curr Neurol Neurosci Rep (2011) 11:171–178
+
1. LISENCEFALIA CLÁSICA
+ Lisencefalia clásica
Lisencefalia clásica o
Lisencefalia tipo 1

Es el sd de lisencefalia
más frecuente

Lisencefalia clásica de
4 capas+ cerebelo
normal o levemente
pequeño + facie
normal (excepto por
hueco bitemporal y
mentón pequeño)
• Capa 4 de la corteza anormalmente gruesa
• Ausencia de otras anomalías cerebrales
mayores (microcefalia congénita severa,
agenesia de cuerpo calloso, hipoplasia
cerebelar)
Secuencia de
lisencefalia
aislada

Lisencefalia severa
de 4 capas con
agiria difusa y sin
gradiente claro

Apariencia facial
típica
Sd. Miller
Dieker
Banda heterotopia subcortical
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
+ Lisencefalia clásica
Causa: mutación genes
PAFAH1B1(LIS1)
DCX (XLIS)
TUBA1A
Se ha reportado distintos patrones de lisencefalia con las mutaciones
de los genes causales
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
+ Lisencefalia clásica
Niños con
mutación DCX
Lisencefalia
predominio
posterior
Lisencefalia
severa con
agiria difusa
Lisencefalia con
predominio
frontal
SBH
DCX: bandas gruesas
difusas sin gradiente
aparente o bandas
frontales delgadas
Deleciones
LIS1
Mutaciones en
TUBA1A
codón Arg402
LIS1: bandas parciales
posteriores delgadas o
intermedias con
gradiente P>A
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
+ Lisencefalia clásica
Bahi-Buissin N, Guerrini R. Diffuse malformations of cortical development. Handb Clin Neurol. 2013;111:653-65.
Kanekar S, Gent M. Malformations of Cortical Development. Semin Ultrasound CT MRI 2011; 32:211-227
+
PAFAH1B1 (LIS1)
+
PAFAH1B1 o LIS1
Lisencefalia clásica

Primer gen asociado con lisencefalia (17p13.3)

“Platelet-activating factor acetylhydrolase 1b, regulatory subunit 1”
Secuencia de
lisencefalia
aislada (ILS)
40-65% tienen
deleciones o
mutaciones
intragénicas de
PAFAH1B1
Lisencefalia menos
severa (grados 2-4)
Síndrome de
Miller Dieker
(MDS)
Banda
heterotopia
subcortical
Deleciones en 17p13.3,
compromete PAFAH1B1
y genes adyacentes,
incluyendo YWHAE
(80% de novo)
Infrecuente en LIS1,
generalmente mosaico
Lisencefalia grado 5-6
Lisencefalia severa
(grado 1 o 2)
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Mi Moon H, Wynshaw-Boris A. Cytoskeleton in action: Lissencephaly, a neuronal migration disorder. iley Interdiscip Rev Dev Biol 2013; 2(2): 229–45
+
PAFAH1B1 o LIS1
Lisencefalia clásica

Gen LIS1 codifica proteína altamente conservada 45kDa,
con homodimerización N-terminal



Su extremo C-terminal contiene 7 repeticiones de WD-40
(triptofano-ác. Aspártico-40) que son necesarios para la unión de
dineína a los microtúbulos
Juega un rol clave en división celular y motilidad mediante
participación en un rango de complejos proteicos

Se une y regula a dineína citoplasmática

También es una subunidad no catalítica de un complejo que regula
los niveles cerebrales de Factor activante de plaquetas (molécula
de señalización intracelular)
YWHAE: deleción lleva a dismorfias, restricción del
crecimiento, cambios neuro-radiológicos
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Mi Moon H, Wynshaw-Boris A. Cytoskeleton in action: Lissencephaly, a neuronal migration disorder. iley Interdiscip Rev Dev Biol 2013; 2(2): 229–45
+
PAFAH1B1 o LIS1
Lisencefalia clásica

Patrón radiológico característico

Corteza lisa y engrosada (12-20 mm vs 3-4 mm normal),con zona con escasa
celularidad

Gradiente de severidad Posterior Anterior (P>A)

Otros

Ventrículos laterales aumentados de tamaño

Hipoplasia leve de cuerpo calloso

Espacios perivasculares prominentes

Hipoplasia leve del vermis cerebelar

Cuando SBH está presente:

Capa de SG heterotópica debajo de la corteza separada de ella por una capa
delgada de SB

Generalmente SG normal o puede estar simplificada
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
+
PAFAH1B1 o LIS1
Lisencefalia clásica

Patrón histopatológico

4 capas:

I: capa molecular superficial, neuronas relativamente escasas

II: capa relativamente gruesa de células piramidales

III: capa con escasas células, mielinizada en pacientes mayores

IV: capa gruesa de neuronas de tamaño pequeño a mediano desorganizadas
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Friocourt G, et al. Role of cytoskeletal abnormalities in the neuropathology and pathophysiology of type I lissencephaly. Acta Neuropathol 2011; 121:149–170
+
PAFAH1B1 o LIS1
Lisencefalia clásica

Sd. Miller Dieker (MDS)

Lisencefalia

Discapacidad intelectual

Retraso del crecimiento

Dismorfias faciales y craneales


Frente prominente, hundimiento bitemporal, nariz pequeña con
narinas antevertidas, labio superior protuberante con borde del
bermellón delgado, mentón pequeño
Deleción de región crítica 17p13.3

PAFAH1B1

YWHAE: codifica para 14-3-3ε

OVCA1/DPH1 alteraciones craneofaciales?
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Yi-Ru Y, et al. Role of OVCA1/DPH1 in craniofacial abnormalities of Miller–Dieker syndrome. Hum Mol Genet. 2014;23(21):5579-96
+
DCX (XLIS)
+
DCX o XLIS
Lisencefalia clásica

Segundo gen en ser asociado con lisencefalia clásica

Gen doblecortina, ligado a X (Xq22.3-q23)
Hombres
Lisencefalia 16 (ligada a X)
DCX
Mujeres
(lionización)
ILS
SBH
SBH
Neuroblastos con alelo
DCX alterado inactivado
migran normalmente;
los que inactivan el alelo
DCX normal hipomigran, formando la
banda heterotópica
• 10% por mutación DCX (mayoría hombres)
• Esporádico: mujeres 85%; hombres 25% por
mutaciones DCX (mosaicismo somáticos)
• Familiar: casi todos por mutación DCX
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Bahi-Buissin N, Guerrini R. Diffuse malformations of cortical development. Handb Clin Neurol. 2013;111:653-65.
+
DCX o XLIS
Lisencefalia clásica

DCX proteína doblecortina

40kDa

Se expresa como múltiples variantes de splice en el cerebro en desarrollo,
particularmente en las células migrantes de la VZ y CP

En neuronas postmitóticas

Proteína asociada a microtúbulos (estabiliza y ensamblaje)

Interactúa con PAFAH1B1 y juntos regulan la actividad de dineína
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Friocourt G, et al. Role of cytoskeletal abnormalities in the neuropathology and pathophysiology of type I lissencephaly. Acta Neuropathol 2011; 121:149–170
+
DCX o XLIS
Lisencefalia clásica

Clínica de lisencefalia relacionada con DCX: similar a PAFHA1B1

SBH: severidad depende de la extensión de la alteración cortical, grosor de la
banda y aumento de tamaño ventricular

Manifestaciones radiológicas:

Lisencefalia clásica con gradiente A>P

Dilatación ventricular cuernos anteriores

Hipoplasia leve del cuerpo calloso

Espacios perivasculares prominentes

SIN alteraciones en fosa posterior
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Guerrini R, Parrini E. Neuronal migration disorders. Neurobiol Dis, 2010;38(2): 154-166
+
DCX o XLIS
Lisencefalia clásica

Histopatología

≈ parecida a LIS1, pero con una capa II relativamente delgada (células piramidales);
las capas III (escasa en neuronas) y IV (engrosada, neuronas pequeñas a medianas)
también son comparables pero contienen más neuronas
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Friocourt G, et al. Role of cytoskeletal abnormalities in the neuropathology and pathophysiology of type I lissencephaly. Acta Neuropathol 2011; 121:149–170
+
TUBULINOPATÍAS
+
Tubulinopatías
Lisencefalia

Los microtúbulos juegan una función mecánica especializada en neuronas
durante múltiples estados del desarrollo cortical

Proporcionan las fuerzas de empuje y tirar requeridas para la migración
neuronal

Generan y estabilizan los procesos axonales que se extienden desde los
somas para mediar la sinaptogénesis
Mutaciones en subunidades de microtúbulos encontradas en pacientes con
lisencefalia y malformaciones cerebrales relacionadas
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
+
TUBA1A
+
TUBA1A
Lisencefalia: tubulinopatías

Gen tubulinaα1A, 12q13.12

Subunidad estructural crítica de los microtúbulos,
expresión transiente durante desarrollo neuronal

Mutaciones responsables de un espectro de
fenotipos más amplio que otros genes causantes
de lisencefalia

Lisencefalia clásica ≈LIS1

Lisencefalia e hipoplasia cerebelar leve a moderada

Engrosamiento cortical perisilviano + disgenesia de
brazo anterior CI
≈30% fenotipo
lisencefalia e
hipoplasia cerebelar
≈1% lisencefalia
clásica
Todos tienen alteración del
residuo Arg en codón 402
Patrón distinto a LIS1 en
neuroimagen
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Bahi-Buissin N, Guerrini R. Diffuse malformations of cortical development. Handb Clin Neurol. 2013;111:653-65
+
TUBA1A
Lisencefalia: tubulinopatías

Lisencefalia con gradiente típico P>A y
puede asociarse a







LCH


Hipoplasia del cerebelo (leve a severa)
Ganglios basales dismórficos
Cuerpo calloso delgado o ausente
Microcefalia congénita
Dilatación ventricular
Anormalidades del hipocampo y tronco
encefálico
Paquigiria difusa con corteza engrosada que
predomina en la convexidad central o en polo
posterior
Engrosamiento cortical perisilviano


Disgenesia brazo anterior cápsula interna
ganglios basales dismórficos (>cabeza
caudado)+ deformidad astas anteriores de
ventrículos laterales
Hipoplasia cerebelo leve a severa
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Bahi-Buissin N, Guerrini R. Diffuse malformations of cortical development. Handb Clin Neurol. 2013;111:653-65
Sohal APS et al. TUBA1A Mutation-Associated Lissencephaly: Case Report and Review of the Literature. Pediatr Neurol. 2012 Feb;46(2):127-31
Romianello R et al. Mutations in a- and b-tubulin encoding genes: Implications in brain malformations. Brain Dev (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.braindev.2014.06.002
+ Lisencefalia: tubulinopatías

Marcador: ganglios de la base dismórficos (75%)


100% síndromes con paquigiria y displasia cortical tipo
polimicrogiria
Alta prevalencia de agenesia de cuerpo calloso (40%),
displasia e hipoplasia cerebelar leve a severa (78.7%)
TUBA1A y TUBG1
•Lisencefalia y microlisencefalia
TUBB2B y subgrupo TUBB3
•Displasia cortical polimicrogiria - like
TUBB5
•Polimicrogiria con microcefalia congénita
Deleción homocigota TUBA8
Rango de
fenotipos
corticales es
amplio y hay
sobreposición
entre genes
•Polimicrogiria extensa
TUBG1
•Paquigiria de predominio posterior sin anormalidades cerebelares
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Bahi-Buisson N et al. The wide spectrum of alpha and beta-tubulinopathies. Brain 2014: 137; 1676–1700
+
2. MALFORMACIÓN CORTICAL
EN EMPEDRADO
+ Malformación cortical en empedrado

“Cobblestone cortical malformation” (CCM), corteza en empedrado,
lisencefalia en empedrado o lisencefalia tipo 2

Distinto de la lisencefalia clásica en clínica, genética, histología y
neurorradiología

Puede parecer corteza agírica o paquigírica con imágenes de mayor
calidad se hace visible aspecto de la corteza irregular o en guijarros

Genética heterogénea pero se debe principalmente a defectos en αdistroglicano O- glicosilación AR

Genes: POMT1, POMT2, POMGNT1, FKTN, FKRP y LARGE (±50%)
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
+ Malformación cortical en empedrado
Histopatología

Se produce por una sobremigración de neuronas (al contrario de lisencefalia clásica)

Neuronas migra a través de fisuras en la glía limitans y se acumulan en el espacio
subaracnoideo dando a la corteza un aspecto irregular

Consiste en formaciones circulares o grupos de neuronas, sin capas reconocibles,
separadas por membrana glial y vascular
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Verrotti A, et al. New trends in neuronal migration disorders. Eur J Paediatr Neurol. 2010;14(1):1-12
Waite A, et al. The dystrophin–glycoprotein complex in brain development and disease. Trends Neurosci. 2012;35(8):487-96
+ Malformación cortical en empedrado
CCM: características radiológicas
Corteza más delgada que
lisencefalia clásica (±1 cm)
Ventrículos dilatados, alteraciones
SB, hipoplasia de tronco
Irregularidad en los límites SG-SB
encefálico ocasional y
(≈polimicrogiria)
alteraciones cerebelares,
incluyendo quistes
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Abdel Razek AAK et al. Disorders of Cortical Formation: MR Imaging Features . Am J Neuroradiol. 2009;30(1):4-11.
Abdel Razek AAK et al. Disorders of Cortical Formation: MR Imaging Features . Am J Neuroradiol. 2009;30(1):4-11
Kanekar S, Gent M. Malformations of Cortical Development. Semin Ultrasound CT MRI 2011; 32:211-227
+
3. LISENCEFALIA LIGADA A X
CON GENITALES AMBIGUOS
+ Lisencefalia ligada a X con genitales ambiguos
(XLAG)

2º causa de lisencefalia ligada a X, menos frecuente

Gen ARX, Xp22.13

Manifestaciones en varones afectados


RDSM severo

Genitales pequeños o ambiguos

Hipotonía inicial espasticidad

Epilepsia de inicio precoz, intratable

Otras: microcefalia, dificultades para alimentación, falla en el medro, diarrea, inestabilidad térmica

Mortalidad alta en 1er año de vida

Disfunción hipotalámica, genitales ambiguos (micropene, criptorquidia)
Puede ser esporádica o familiar, mujeres portadoras pueden ser normales o tener
dificultades de aprendizaje, epilepsia y agenesia de cuerpo calloso
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Kanekar S, Gent M. Malformations of Cortical Development. Semin Ultrasound CT MRI 2011; 32:211-227
+ Lisencefalia ligada a X con genitales ambiguos
(XLAG)

ARX proteína homeobox
aristaless-related

Altamente conservada en
vertebrados

Se expresa en cerebro fetal y adulto

Actúa como factor de transcripción
de homeodominio que tiene un rol
fundamental en desarrollo cerebral

Regula genes involucrados en la
migración, guía axonal, neurogénesis,
regulación transcripcional

Además es responsable de una serie
de fenotipos de enfermedad
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Olivetti P, et al. Interneuron, interrupted: molecular pathogenesis of ARX mutations and X-linked infantile spasms. Curr Opin Neurobiol 2012;22(5):859-65
Friocourt G, et al. Mutations in ARX Result in Several Defects Involving GABAergic Neurons. Front Cell Neurosci. 2010 Mar 11;4:4
+ Lisencefalia ligada a X con genitales ambiguos
(XLAG)
Neuropatología Lisencefalia relacionada ARX


Solo 3 capas de corteza
Sin capa con escaso
número de células

I: capa molecular hipercelular

II: capa de células piramidales con celularidad aumentada

III: capa gruesa de neuronas de tamaño pequeño y mediano
Migración tangencial de interneuronas GABAérgicas
anormal a la CP
Mutaciones
ARX
Pérdida de
función
XLAG
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Friocourt G, et al. Role of cytoskeletal abnormalities in the neuropathology and pathophysiology of type I lissencephaly. Acta Neuropathol 2011; 121:149–170
+ Lisencefalia ligada a X con genitales ambiguos
(XLAG)
Patrón neurorradiológico

Lisencefalia relacionada con ARX

Aumento del grosor cortical modesto (ej: 57mm)

Gradiente P>A

Agenesia de cuerpo calloso

Moderada dilatación de los ventrículos
laterales

Ganglios de la base anormales
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
+
4. LISENCEFALIA CON
HIPOPLASIA CEREBELAR
+ Lisencefalia con hipoplasia cerebelar (LCH)

Previamente descrito como un grupo heterogéneo de malformaciones

Ahora dividido en 2 subtipos
Reelinopatías
(RELN, VLDR)
Lisencefalia leve
de predominio
frontal
Tubulinopatías
Lisencefalia más
severa con
hipoplasia
cerebelar
Hipoplasia y
displasia severa
del hipocampo y
cerebelo
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
+ Lisencefalia con hipoplasia cerebelar (LCH)
LCH
TUBA1A (30%)
Gradiente A>P, asociada con
alteraciones severas del cerebelo,
tronco encefálico e hipocampo
RELN
Mutaciones
homocigotas
Traslocación
recíproca balanceada
homocigota con
inversión pericéntrica
Pocas familias,
consanguíneas
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
+ Lisencefalia con hipoplasia cerebelar (LCH)
Reelinopatías
RELN


Codifica glicoproteína extracelular
≈400 kD que se expresa en cerebro
fetal y adulto, particularmente en
cerebelo
En feto se expresa en células de CajalRetzius en la zona marginal del
cerebro señal de “stop” para
neuronas migrando a CP

Ligandos: VLDLR, LRP8/ApoER2

Lisencefalia más severa, con gradiente
A>P, hipoplasia cerebelar más
pronunciada y malformación de
hipocampo
VLDRL

Codifica receptor de lipoproteína de
muy baja densidad

Mutaciones homocigotas también se
asocian con LCH, similar pero menor
que el de RELN

Clínica: ataxia cerebelar, microcefalia,
talla baja y DI

Corteza engrosada levemente, no hay
zona con escaso número de células
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
+
5. MICROLISENCEFALIA
+ Microlisencefalia

Lisencefalia+ CC nacimiento <-3DS

Mutaciones homocigotas de NDE1(Nuclear distribution factor E‐homolog 1)


Clínica: discapacidad intelectual profunda, atrofia cerebral y microcefalia extrema (CC
<-10 DS).


También pobre incremento ponderal
RNM cerebro: giración simplificada de la corteza cerebral, cerebelo pequeño,
disminución de tamaño proporcionado de las estructuras cerebrales


Codifica proteína del centrosoma y de los polos del huso mitótico
También agenesia de cuerpo calloso, estructura de línea media grande llena de fluido y dilatación
de los ventrículos laterales
Patología: anormalidad de capas corticales

Capas mezcladas entre si y número de neuronas reducido
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
+
APROXIMACIÓN CLÍNICA
LISENCEFALIA
+
Aproximación clínica
Lisencefalia

Factores genéticos tienen un rol fundamental en etiología de los síndromes de
lisencefalia

Avances en identificación de genes causales estudio genético en la clínica

Estudio genético orientado según las características de la historia clínica, del examen
físico (CC nacimiento, historia familiar de dismorfias), neurorradiología detallada

RNM cerebro estudio clave características radiológicas pueden ayudar a distinguir entre las
causas principales de lisencefalia (evaluación por un experto)

Medición CK puede ayudar a distinguir lisencefalia de CCM

Estudio TORCH: si se sospecha polimicrogiria
Estudio genético precoz evita estudios innecesarios,
informa riesgo de recurrencia, facilita diagnóstico
prenatal/preimplantacional
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
+
Estudio genético
Lisencefalia


Primera línea

Cariograma con FISH para región 17p13.3 (particularmente en agiria difusa o
lisencefalia clásica severa P>A) o

Array-CGH de alta resolución
Estudio genético siguiente guiado por las características clínicas y
radiológicas
ILS con gradiente
P>A
• PAFAH1B1 (1º)
• TUBA1A (2º)
SBH o varón con ILS • DCX
A>P

Presente-futuro: secuenciación de múltiples genes en paralelo o
secuenciación exoma
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
+ Nuestra paciente…
+
Estudio genético
Lisencefalia
Orientado a la paciente
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+
Consejo genético
Lisencefalia


Mujeres portadoras asintomáticas (o levemente afectado) ARX o DCX

50% probabilidad de hijo afectado

50% probabilidad de hija portadora
Mutaciones PAFAH1B1

Generalmente son de novo

20% padres son portadores de rearreglo cromosómico balanceado


Aumenta riesgo recurrencia
Mayor riesgo de recurrencia si uno de los padres presenta mosaicismo
somático o de línea germinal
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
+
Tratamiento
Lisencefalia

Hasta el momento no hay tratamiento específico

Modelo murino re-expresión de genes perdidos
postnatal reinicio la migración neuronal

Incluso la reducción parcial de la extensión de la malformación
cortical puede traer importantes beneficios (mejorar control de crisis,
reducir la severidad clínica)
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Manent JB, et al. Dcx reexpression reduces subcortical band heterotopia and seizure threshold in an animal model of neuronal migration disorder. Nat Med 2009;15:84–90
Yamada M, et al. Inhibition of calpain increases LIS1 expression and partially rescues in vivo phenotypes in a mouse model of lissencephaly. Nat Med 2009;5:1202–07
+
En resumen

MDC son causa común de RDSM y epilepsia

Clínica: trastorno neurológico severo y precoz o epilepsia y otros déficits
que hay que ir a buscar dirigidamente

Muchas de estas malformaciones son causadas por mutaciones de novo
dominantes o ligadas a X que ocurren en forma esporádica

Estudio genético requiere evaluación acuciosa con neuroimagen,
distribución familiar

Alta variabilidad, sobreposición de fenotipos
+
Reunión Clínica
LISENCEFALIA
Dra. Susana Lara M.
Neuróloga infantil
Dra. Diane Vergara G.
Residente Neurología pediátrica
Diciembre 2014