Transcript Meta分析
Meta-分析 寇长贵 流行病与卫生统计学教研室 系统综述 systematic reviews • 针对某个主题进行的二次研究，在复习、分析、 整理和综合针对该主题的全部原始文献的基础上 进行 • 综合大量类似研究，是循证决策的良好依据 • 综述过程依照一定的标准化方法 meta分析 Meta 希腊词，意为“after, more comprehensive, secondary” 我国曾翻译为后分析、荟萃分析、元分析、综合分析 • 是以综合研究结果为目的而对不同的研究结果进行收集、合 并及统计分析的一种方法（Glass） • 是对先前研究结果进行统计合并和评述的一种新方法（Sack） • 是用以汇总众多研究结果的各种定量分析（Hedge） • 是一类统计方法，用来比较和综合针对同一科学问题所取得 的研究结果。比较和综合的结论是否有意义，取决于这些研 究是否满足特定的条件（Fleiss & Gross） 综述 系统综述 Meta-分析 From: Critical Appraisal Skills Programme (CASP), Oxford. 进行系统综述和meta分析的意义 – 海量信息需要整合 – 避免“只见树木不见森林” – 克服传统文献综述的缺陷 – 连接新旧知识的桥梁 Meta分析的功能 • 定量综合； • 对同一问题提供系统的、可重复的、客观的综合方法; • 通过对同一主题多个小样本研究结果的综合，提高原结 果的统计效能，解决研究结果的不一致性，改善效应估 计值; • 回答原各研究未提出的问题。 meta分析的指征 (1)主要用于RCT 需要做紧急决定，又无时间进行一项新的试验 大规模试验不可能时 药物疗效及其副作用的评价 研究结果矛盾时 (2)观察性研究慎用 可能增加原有的偏倚 应重点探讨异质性来源 什么情况下不使用meta分析 缺乏相关的和可靠的资料 切记：进行分析的目的是对最佳证据的概括 误导的资料比缺乏资料更糟糕 缺乏合理性(没有实际意义) 切记：进行分析的目的是帮助人们对医疗保健做决策 Meta分析的应用 干预措施的评价 －－估计预防、治疗、康复的效果和风险 诊断性试验 －－提供更为可靠的诊断性试验精确性计算 流行病学 －－提供更为可靠的病因，危险因素的估计 Meta分析的步骤和方法 • • • • • • • • 提出问题，制定研究计划 检索资料 选择符合纳入标准的研究 纳入研究的质量评价 提取纳入文献的数据信息 资料的统计学处理 敏感性分析 形成结果报告 一．提出问题、拟定研究计划 明确研究目的 ≯干预、诊断措施评价，危险因素研究，卫生决策 提出问题 提出的问题应该有清晰明确的定义（PICO_S） ≯受试者是什么人?Participants ≯干预措施是什么?Interventions ≯比较的是什么?Comparison ≯临床结局是什么?Outcomes ≯研究设计是什么?Study 根据提出的研究问题，制定入选标准 提取和分析资料的方法和标准 • 例如：高血压药物治疗是否能降低原发性高血压患者的心 血管疾病发病和死亡危险? 问题应包括以下内容： ≯受试者是什么人?原发性高血压患者 ≯干预措施?抗高血压药物治疗 ≯比较是什么?安慰剂或者无治疗对照 ≯临床结局是什么?心血管事件和死亡 ≯研究设计是什么?随机对照试验 二．收集资料 原则：多途径、多渠道、最大限度收集相关文献 – 1检索电子数据库(系统综述＆原始研究) – 2查阅相关实践指南 – 3咨询相关领域的专家 – 4查阅近期相关会议的文摘 – 5问讯医药公司开展的相关研究 – 6手检主要的、相关的专业期刊 – 7检索进行中的临床试验注册库 – 8查阅相关系统综述与原始研究的参考文献 电子数据库 CBM（中国生物医学文献数据库） CNKI（中国期刊全文数据库） VIP（中文科技期刊数据库） WanFang（万方数据库） 三、根据入选标准选择合格的研究 • 根据PICO_S严格纳入 • 还要考虑 – 发表的时间 – 发表的语言 – 重复发表 四、复习每个研究并进行质量评估 至少应从以下三方面来评估一个研究的质量： – （1）方法学质量：研究设计和实施过程中避免或减 小偏倚的程度； – （2）精确度：即随机误差的程度，一般用可信限的 宽度来表示； – （3）外部真实性：研究结果外推的程度。 不同的研究设计类型，具有不同的质量评估标准，对应使用！ Jadad量表 (1)受试者分组是否真正随机； (2)随机方案是否隐藏； (3)是否详细说明入选标准； (4)组间基线是否可比； (5)研究过程中是否使用了盲法； (6)对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细记录，是否 报告失访原因； (7)是否采用ITT(意向分析法)分析结果； (8)患者的依从性(compliance)如何。 Jadad量表 记分为1～5分，1或2分：低质量，3～5分：高质量： • 随机化方法： – 恰当－如计算机产生的随机数字或类似的方法 (2 分)； – 不清楚－试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生的 方法 (1 分)； – 不恰当－如采用交替分配或类似方法的半随机化 (0 分). • 盲法： – 恰当－使用完全一致的安慰剂或类似的方法 (2 分)； – 不祥－试验称为双盲法，但未交代具体的方法 (1 分)； – 非盲法－未采用双盲法或盲的方法不恰当 (0 分). • 失访与退出： – 具体描述了撤除与退出的数量和理由 (1 分)； – 未报告撤除或退出的数目或理由 (0 分). 试验 名称 药 物 随 机 随 机 化 方 法 介 绍 分 配 方 案 隐 藏 详 细 说 明 入 选 标 准 组 间 基 线 水 平 可 比 是否盲法 病 医 结 人 护 果 人 评 员 估 人 员 解 释 失 访 和 退 出 原 因 IT T 分 析 结 果 患 者 的 依 从 性 内 在 真 实 性 Ja dad 量 表 评 分 － 详 细 报 告 失 访 ， 退 出 及 不 良 反 应 病 例 是 王圣 2002 王莹 2001 Benazepril/ losartan Captopril/ losartan 是 － － 是 是 － － 是 － － 2 － 是 是 － － 较 差 差 否 － － 是 是 － － 1 NOS（The Newcastle-Ottawa Scale） 五、提取变量，填写过录表 建数据库 • 每一个研究都应按事先制定的资料摘录表内容提取相 应变量并填表，进一步使用专用的meta分析软件如 MetaView或其它统计软件如SPSS、SAS、EXCEL等 建立数据库。 • 需要注意的是对计量资料必须注明单位，比较的两组 除了有均数还要有标准差；计数资料也要使用相同的 比率来表示。 • 提取资料和计算机录入时最好由双人独立进行，以保 证资料摘录和输入的质量。 六、统计分析 1. 2. 3. 4. 5. 6. 计算每个研究的效应量及方差 计算每个研究效应量的权重 计算合并效应量 异质性检验 合并效应量的可信区间 合并效应量的检验 1．单个研究的统计量 • 根据资料类型选择单个研究的统计量dj： – (1)分类变量可选择的统计量 • 比值比，OR (odds ratio) • 相对危险度，RR (relative Risk) • 率差（绝对危险度），RD（rate difference） – (2)数值变量可选择均数差(MD)或标准化均数差(SMD) 为统计量。 • 用于描述单个研究的实验结果，其结果解释与常规统计 描述指标相同。 2．单个研究的方差 • 根据资料类型选择单个研究的统计量di 的方差Var(di) – 单个研究统计量di的计算方法确定后，其方差的计算 方法也随之确定。 • 方差可用于可信区间和假设检验的计算。 3．异质性检验与异质性分析 • 按统计原理，只有同质的资料才能进行合并或比较 等统计分析，反之，则不能。 • 因此，Meta分析过程需要对多个研究的结果进行 异质性分析，尽可能地消除导致异质的原因，使之 达到同质。 异质性检验 • 异质性检验 (tests for heterogeneity) 又 称 同 质 性 检 验 (tests for homogeneity） • 用假设检验的方法检验多个独立研究是否具有异质性(同质性)。 • 若异质性检验检验结果为P>0.10时，多个研究具有同质性，可 选择固定效应模型( fixed effect model) ； • 若多个研究结果为P≤0.10时，多个研究不具有同质性，首先应 进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质性的资料，可选择 随机效应模型(random effect model ) 。 异质性的类型 • 临床异质性(概念上的异质性)： – 如对象特征、诊断、干预、对照、研究地点、评价结 局等不同 • 方法学异质性： – 研究设计与质量不同 • 统计学上的异质性： – 不同试验中观察得到的效应，其变异性超过了机遇(随 机误差)本身所致的变异性 异质性分析与处理的方法 • 当异质性检验出现P≤0.10时，首先应找出产生异质 性的原因，如疗程长短、用药剂量、病情轻重、对 照选择等是否相同。 • 由上述原因引起的异质性，可使用亚组分析 (subgroup analysis)、Breslow-Day法和回归近似 法。 4．多个实验效应的合并 • 将多个独立研究的结果合并（或汇总）成某个单一的 效 应 量 （ effect size ） 或 效 应 尺 度 （ effect magnitude），即用某个指标的合并统计量，以反映 多个独立研究的综合效应。 合并统计量的两种统计模型 • 固定效应模型( fixed effect model)： – 若多个研究具有同质性（无异质性）时，可使用，可使用 固定效应模型。 • 随机效应模型(random effect model )： – 若多个研究不具有同质性时，先对异质原因进行处理，若 异质性分析与处理后仍无法解决异质性时，可考虑使用随 机效应模型。 （1）分类变量(category , dichotomous) • 固定效应模型，指标RR 、OR – (1) Mantel-Haenszel法 – (2) Peto 法 • 随机效应模型，指标RR 、OR – 如: Der Simonian & Laird(D-L)法 （2）数值变量 (continuous) • 固定效应模型 (MD，SMD） – 方差倒数法（IV） • 随机效应模型 – D-L法 常用Meta分析方法一览表 资料类型 (Type of data) 合并统计量 (Summary statistic) 模型选择 (Model) 固定效应模型 固定效应模型 随机效应模型* 计算方法 (Method) Peto 法 Mantel-Haenszel 法 D-L 法 RR(relative risk) 固定效应模型 Mantel-Haenszel 法 RD(risk difference) 随机效应模型 固定效应模型 随机效应模型* OR(odds ratio) 二分类变量 (Dichotomous) * SMD(standardised mean 固定效应模型 difference) * 随机效应模型 D-L 法 Mantel-Haenszel 法 D-L 法 倒方差法 (inverse variance) D-L 法 倒方差法 (inverse variance) D-L 法 OR(odds ratio) Peto 法 MD（ mean difference) 固定效应模型 随机效应模型* 数值变量 (Continuous) 个案资料 (Individual) 固定效应模型 5、合并效应量的检验 • 用假设检验(hypothesis test )的方法检验多个独立研究 的总效应量（效应尺度）是否具有统计学意义，其原理 与常规的假设检验完全相同。 • 两种方法： – ①u检验（Z test）②卡方检验（Chi square test） • 根据z或(u)值或卡方值得到该统计量下概率（P）值。 – 若P≤0.05，多个研究的合并效应量有统计学意义； – 若P＞0.05，多个研究的合并效应量没有统计学意义。 6、合并效应量的可信区间 • 可信区间(confidence interval，CI) – 是按一定的概率估计总体参数(总体均数、总体率)所在的范围(区间) ，如：95% 的CI，是指总体参数在该范围(区间) 的可能性为95%。 • 可信区间主要用于估计总体参数和假设检验。 – 在Meta分析中，常用可信区间进行假设检验，95%的可信区间与为0.05的假设 检验等价，99%的可信区间与为0.01的假设检验等价。 • 此外，森林图即是根据各个独立研究的95%可信区间及合并效应量的的95% 可信区间绘制的。 OR与RR的可信区间 • 若选择OR或RR为合并统计量时，其95%的可信区 间与假设检验的关系如下： – 若其95%CI包含了1，等价于P>0.05，即合并统计量无统 计学意义。 – 若其95%CI的上下限均大于1或均小于1，等价于P<0.05， 即合并效应量有统计学意义。 WMD和SMD的可信区间 • 若选择MD或SMD为合并统计量时，其95%CI与假设检 验的关系如下： – 若其95%CI包含了0，等价于P>0.05，即合并统计量无统计学 意义。 – 若其95%CI的上下限均大于0或均小于0，等价于P<0.05，即 合并效应量有统计学意义。 OR和RR的森林图 • OR和RR的森林图(forest plots)，无效线竖线的横轴尺 度为1，每条横线为该研究的95%可信区间上下限的连 线，其线条长短直观地表示了可信区间范围的大小，线 条中央的小方块为OR值的位置，其方块大小为该研究 权重大小。若某个研究95%可信区间的线条横跨为无效 竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在无 效竖线的左侧或右侧，该研究有统计学意义。 Revman5.1森林图(M-H法) 漏斗图及用途 • 漏斗图（funnel plots）最初是用每个研究的处理效应估计值为X轴， 样本含量的大小为Y轴的简单散点图（scatter plots）。 • 对处理效应的估计，其准确性是随样本含量的增加而增加，小样本研 究的效应估计值分布于图的底部，其分布范围较宽；大样本研究的效 应估计值分布范围较窄，当没有发表偏倚时，其图形呈对称的倒漏斗 状，故称之为“漏斗图”。 RevMan中的漏斗图 • 在 RevMan 软 件 中 ， 漏 斗 图 是 采 用 OR 或 RR 对 数 值 （logOR或logRR）为横坐标，OR或RR对数值标准误 的倒数1/SE(logRR)为纵坐标绘制的，然后，以真数标 明横坐标的标尺，而以SE(logRR) 标明纵坐标的标尺。 漏斗图的用途 • 漏斗图主要用于观察某个系统评价或Meta分析结果是 否存在偏倚，如发表偏倚或其他偏倚。如果资料存在 偏倚，会出现不对称的漏斗图，不对称越明显，偏倚 程度也就越大。漏斗图的不对称性主要与发表偏倚有 关，但也可能存在其他原因。 针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析（Tang TL, Zhan SY, BMJ. 1999, 319: 160-161） 漏斗图不对称的主要原因 • 导致漏斗图不对称的主要原因有： – 选择性偏倚（Selection bias） – 发表偏倚（Publication bias） – 语言偏倚（Language bias） – 引用偏倚（Citation bias） – 重复发表偏倚（Multiple publication bias） – 等等 漏斗图 （Funnel Plot） MD和SMD的森林图 • MD和SMD的森林图，无效线竖线的横轴尺度为0，每 条横线为该研究的95%可信区间上下限的连线，其线 条长短直观地表示了可信区间范围的大小，线条中央的 小方块为MD或SMD值的位置，其方块大小为该研究权 重大小。若某个研究95%可信区间的线条横跨为无效 竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在 无效竖线的左侧或右侧，该研究有统计学意义。 Revman5.1森林图(MD法) Revman5.1漏斗图 （Funnel Plot） Meta分析的软件 • 1．Review Manager(Revman)：该软件是国际Cochrane 协作网系统评价的标准化专用软件，其中包含了Cochrane 系统评价的各项功能，也包括该组织推荐的各种Meta分析 功能，具有操作简单、结果直观的特点。 – 该软件是一个免费软件，用户可在如下网址免费下载： • http://www.cc-ims.net/download/revman/revman42.exe • www.cochrane.org/resources/index.htm Meta分析的软件 • 2．STATA该软件是美国Computer Resource Center 研制的统计软件，从1985年起，连续推出了多个版本。 – 该软件可完成二分类变量和连续性变量的Meta分析，也可以进 行Meta回归分析，还可以绘制Meta分析的相关图型，如森林 图（Forest）、漏斗图（Funnel）和L’Abbe图。 Meta分析的软件 • 3．SAS for windows：国际权威的统计软件，可完成 各种Meta分析（包括数值、分类资料及固定效应、随 机效应模型）的统计工作。 • 4．SPSS for Windows ：该软件是一个统计专用软件， 在其“Crosstable”菜单中，可完成四格表资料Fleiss 法的计算工作。 七、敏感性分析 • 敏感性分析是检查一定假设条件下所获结果稳定性的方法 • 其目的是发现影响meta分析研究结果的主要因素，解决不同研究 结果的矛盾性，发现产生不同结论的原因。 • 最常用的方法是分层分析，即按不同研究特征，如不同的统计方法、 研究的方法学质量高低、样本量大小、是否包括未发表的研究等， 将各独立研究分为不同组后，按Mental-Haenszel法进行合并分析， 再比较各组及其与合并效应间有无显著性差异。 七、敏感性分析 • 分析结果在多大程度上受到改变分析方式而发生改变(即敏感程度)? • 作出何种决策可能会改变或影响结果? • 纳入低质量的研究 • 采用不同的统计学方法分析资料(固定或随机效应模型） • 纳入未发表的研究 十、总结报告 按论文写作的格式要求写出meta分析的总结报告 （一）材料与方法：此部分要写明文献入选和排除标准、 资料来源、统计分析方法等。 （二）结果：先对入选文献的基本情况加以描述，再进 行各研究结果的合并和彻底的敏感性分析。可以使用 直观的图示方法表示meta分析的结果。 （三）讨论 • 对可能存在的偏倚进行详细的讨论。 • 结果的解说要小心谨慎，不能脱离专业背景。 • 应当详细阐述结果的真实性 • 应详细分析研究的异质性。 Meta-analysis 的质量评价 • 存在的主要问题： – 文献查全率不高 – 没有列出被排除的试验 – 病人的特征范围、诊断标准和治疗范围不明确 – 对资料的可合并性的检验较差 – 对潜在偏倚的控制和检测不足 – 统计分析不规范 – 缺少对原始研究的质量评价 – 未改变方法进行敏感度分析 – 缺少对发表偏倚的检测 – 缺少对结果应用价值的评估 思考题 1. 系统综述与Meta分析的概念 2. Meta分析的指征 3. Meta分析的步骤 4. 森林图解读 RevMan 5.1下载地址 • http://ims.cochrane.org/revman/download 练习（二分类资料） 练习（连续变量） 治疗后 利培酮 BPRS总分 氯氮平