Transcript 1. Aspek Fisikokimia Obat final

Aspek fisikokimia obat dan
aktivitas obat
Pokok Bahasan:
1. Struktur air
2. Solubilitas
3. Koefisien partisi
4. Aktivitas permukaan
5. Aspek stereokimia kerja obat
6. Struktur elektronik dan efeknya
7. Ikatan kimia dan aktivitas biologi
Aspek fisikokimia obat dan aktivitas obat
• Sifat fisikokimia
menggambarkan
karakteristik obat
(dalam lingkungan air
maupun lipid) dan
membantu menentukan kemampuan obat
berpenetrasi menembus barrier dan
mencapai reseptor di seluruh tubuh.
Aspek fisikokimia obat dan aktivitas obat
• Semua molekul obat berinteraksi dengan
struktur biologis (ex. biomembran, nukleus
sel), biomolekul (ex. lipoprotein, enzim, asam
nukleat) dan molekul kecil lain.
• Semua reaksi biologis terjadi dalam media air
atau pada antar muka air-lipid  pemahaman
tentang sifat air penting untuk memahami
interaksi molekul obat dengan air.
1. Peran dan Struktur Air
Air : kandungan utama
dalam makhluk hidup dan
selselnya.
Obat didistribusikan melalui pembuluh
darah yang banyak mengandung air.
• Selain itu sebagian
besar sisi reseptor
terendam di dalam air.
• Gambar: air di antara
hemoglobin dimerik,
membentuk ikatan
hidrogen dengan
backbone protein
heme.
Peran Air
• Air merupakan senyawa kimia yang sangat reaktif
dan unik.
• Selain merupakan solven universal, air terlibat
dalam berbagai reaksi, sehingga berperan bukan
hanya sebagai medium inert.
• Solubilitas, aktivitas permukaan, ikatan hidrogen,
ikatan hidrofobik, ionisasi, keasaman dan efek
solvasi pada konformasi makromolekul, semuanya
melibatkan air.
Struktur Air
• Struktur air merupakan
konsekuensi dari sifat unik dan
tak biasa dari molekul H2O.
• Sudut ikatan H-O-H (104,5o) 
menyebabkan air sangat polar.
Atom O yang lebih elektronegatif
menarik elektron dari ikatan O-H 
atom H bermuatan parsial positif
(δ+), sedangkan atom O bermuatan
parsial negatif (δ-)
Struktur Air
• Karena molekulnya tidak linear, air memiliki momen
dipole.
• Muatan parsial positif dan negatif dari satu molekul
air akan secara elektrostatik berikatan dengan
lawannya di molekul air yang lain  membentuk
ikatan hidrogen.
Ikatan hidrogen juga
terjadi antara molekul air
dengan gugus hidroksil,
karbonil dan amino (-OH,
C=O, NH)
Struktur Air
• Gugus fungsi polar (ex. aldehid, keton, amina)
memiliki pasangan elektron bebas dan mudah
membentuk ikatan hidrogen dengan air.
• Senyawa dengan gugus-gugus fungsi tsb,
kelarutannya dalam air tergantung proporsi
bagian polar dan nonpolar dalam molekulnya.
• Solut dapat menyebabkan perubahan sifat air
karena “amplop” hidrat (yang terbentuk di
sekitar ion solut) lebih stabil drpd kluster air
bebas.
Struktur Air
• Sifat larutan (titik beku, titik didih, tekanan
osmotikm dll) tergantung dari konsentrasi solut,
dan berbeda dari sifat air murni.
• Interaksi antara solut dengan fase padat (ex.
obat dengan reseptor lipoprotein) melibatkan
air.
• “Amplop” hidrat ini akan terbentuk atau dirusak
dalam interaksi di atas dan berkontribusi
terhadap perubahan konformasi makromolekul
reseptor obat.
2. KELARUTAN / SOLUBILITAS
• Air adalah kandungan terbesar dalam tubuh
manusia  semua reaksi biokimia berdasar
pada molekul kecil terlarut dalam fase air atau
makromolekul terdispersi dalam fase air
(biasanya keduanya).
Sebaliknya struktur non-air penting
dari sel (membran plasma,
organela membran) adalah lipid
alami dan bersifat melarutkan
molekul hidrofobik nonpolar.
SIFAT KELARUTAN MOLEKUL OBAT
• Kelarutan merupakan sifat penting dari molekul
obat karena obat hanya dapat berinteraksi
dengan reseptor bila dalam bentuk larutan.
• Kelarutan merupakan fungsi dari berbagai
parameter molekular : ionisasi, struktur dan
ukuran molekul, stereokimia, dan struktur
elektronik lain yang terlibat dalam interaksi
antara solut & solven.
SIFAT KELARUTAN MOLEKUL OBAT
• Senyawa melarut dalam air dan lemak dengan
cara yang berbeda:
• Air membentuk ikatan hidrogen dengan ion atau
senyawa polar non ionik melalui gugus –OH,
-NH, -SH atau C=O, atau dengan pasangan
elektron bebas pada atom N atau O.
• Antara lemak (atau pelarut nonplar) dengan
senyawa nonpolar terjadi interaksi hidrofobik
dan ikatan van der Waals.
• Hasil sama: pembentukan dispersi molekular
solut di dalam solven.
Ikatan hidrogen:
Ikatan H intramolekuler o-nitrofenol
Contoh Hubungan Kelarutan Molekul
Obat dengan Aktivitas:
• Aktivitas anestesi lokal ester asam paminobenzoat (PABA) sangat tergantung
kelarutannya dalam lemak.
• Aktivitas bakterisida alkohol alifatik: n-butanol &
n-pentanol aktif thd S. aureus, tapi seri yang
lebih panjang tidak aktif.
Efek kelarutan thd aktivitas obat: tergantung
keseimbangan antara fase air dan fase lipid dari
membran sel  koefisien partisi
3. KOEFISIEN PARTISI
Koefisien Partisi (P) didefinisikan sebagai konstanta
keseimbangan antara konsentrasi obat dalam dua
fase (lipid dan air)
[obat]lipid
P=
[obat]air
Nilai P ditentukan secara in vitro dengan model noktanol untuk fase lipid dan larutan bufer pH 7,4
untuk fase air.
KOEFISIEN PARTISI
• Koefisien Partisi (P atau log P) mempengaruhi
karakteristik transport obat selama fase
farmakokinetika  mempengaruhi cara obat
mencapai sisi aktif dari tempat administrasi.
• Obat didistribusikan dalam darah, tapi harus
berpenetrasi menembus berbagai barier untuk
mencapai sisi aktifnya. P menentukan jaringan
mana yang dicapai oleh obat, di mana obat akan
terikat, dll.
4. AKTIVITAS PERMUKAAN
• Walaupun kemampuan menembus membran
penting, aktivitas biologi juga bisa dipengaruhi
oleh aktivitas permukaan.
• Reaksi farmakologi bisa terjadi di permukaan
biologis atau antarmuka.
• Energi pada permukaan sangat berbeda dengan
dalam larutan karena adanya gaya intermolekular
khusus.
AKTIVITAS PERMUKAAN
• Membran merupakan permukaan terluas,
membungkus semua sel dan organela sel
(nukleus, mitokondria, dll).
• Makromolekul terlarut seperti protein juga
mempunyai luas permukaan yang besar (dalam 1
ml serum darah manusia, luas permukaan
protein adalah ±100m2).
AKTIVITAS PERMUKAAN
Membran biologi juga memiliki sifat:
1. Menyediakan tempat2 menempelnya sejumlah
besar enzim dalam orientasi yang tepat
2. Menyediakan dan menjaga urutan serangkaian
enzim yang memungkinkan efisiensi reaksi
multistep
3. Membatasi sel-sel dan berbagai kompartemen
jaringan
4. Tempat terikatnya banyak reseptor obat
AKTIVITAS PERMUKAAN
• Berdasarkan fakta di atas  sifat fisikakimia dan
dan struktur permukaan sangat penting untuk
aktivitas biologi.
• Contoh obat dengan aktivitas permukaan :
deterjen antimikrobial dan desinfektan 
keduanya bekerja dengan cara berinteraksi
dengan membran biologis.
Deterjen dan Interaksi Permukaan
• Senyawa amfifilik (mempunyai gugus hidrofilik
maupun hidrofobik) akan terkonsentrasi pada
permukaan sehingga mempengaruhi sifat
permukaan pada antarmuka.
• Dengan cara ini deterjen amfifilik (melalui ikatan
hidrogen dengan air dan interaksi nonpolar
dengan fase organik) menjaga orientasi yang
memastikan energi potensial terendah pada
permukaan.
Deterjen dan Interaksi Permukaan
Interaksi molekul sabun pada batas air-minyak.
: anion karboksilat (gugus polar, “kepala”)
: rantai alkil hidrofobik (nonpolar, “ekor”)
Deterjen dan Interaksi Permukaan
Deterjen/sabun membentuk larutan
koloidal. Pada konsentrasi sangat
rendah, molekul sabun akan
terdispersi secara individual. Pada
konsentrasi lebih tinggi molekul akan
punya cukup energi untuk
memindahkan “ekor” hidrofobik dari
fase air dan saling berinteraksi
membentuk fase nonpolar dengan
bagian kepala di fase air (bisa
berbentuk sferis atau silindris).
Deterjen dan Interaksi Permukaan
• Konsentrasi di mana agregat molekul (micelles) ini
terbentuk disebur critical micellar concentration 
dapat ditentukan dengan mengukur difraksi cahaya
sebagai fungsi konsentrasi (difraksi akan meningkat
tajam saat micelles terbentuk).
• Bila didispersikan dalam minyak, micelles yang
terbentuk berkebalikan.
• Sifat molekul amfifil ini menjelaskan bagaimana
sabun dapat mendispersikan partikel nonpolar
dalam air.
5. ASPEK STEREOKIMIA KERJA OBAT
• Reseptor obat bisa berupa makromolekul
biologis yang asimetrik dan aktif optik (seperti
protein, polinukleotida atau glikolipid).
• Obat-obat yang berinteraksi dengan reseptor di
atas umumnya mempunyai stereokimia tertentu.
• Salah satu stereoisomer senyawa yang sama bisa
aktif farmakologis, sedang stereoisomer lain
inaktif. Penemuan pertama oleh L. Pasteur
(1860), (+) dan (-) asam tartrat menunjukan
aktivitas antifungi yang berbeda.
ASPEK STEREOKIMIA KERJA OBAT
• Komplementaritas antara obat asimetrik dengan
reseptor asimetriknya berperan penting dalam
aktivitas obat.
• Metabolisme obat juga bisa terjadi secara
stereoselektif. Contoh: hidroksilasi mikrosomal
diazepam menghasilkan (S)-N-metiloksazepam
(aktif).
ISOMER OPTIK (Enantiomer)
• Enantiomer yang berbeda aktivitas
farmakologinya menunjukkan bahwa interaksinya
dengan reseptor terjadi pada atom C khiral, dan
bahwa ketiga substituen pada atom C tsb
berinteraksi dengan reseptor.
• Hipotesis Easson-Stedman: 3 titik interaksi O-R
menjamin stereospesifisitas, satu enantiomer
akan tepat (komplemen), enantiomer lain hanya
akan berinteraksi pada 2 titik.
Contoh perbedaan aktivitas Enantiomer
• KD (konstanta disosiasi dari (-)
levorphanol 10-9M  akan
menduduki ½ reseptor morfin
pada kadar nM
KD (+) dextrophan 10-2M 
dibutuhkan kadar lebih
banyak.
• Aktivitas antikolinergik (+)
Muscarine 3x lebih kuat
dibanding (-) muscarine.
Stereoisomer
• Stereoisomer: Atom C yang terikat pada 4 gugus
yang berbeda, merupakan atom C kiral atau pusat
stereogenik. Beberapa dinyatakan dgn R atau S.
• Stereoisomer juga bisa terjadi pada ikatan rangkap
 orientasi cis atau trans.
Stereoisomer
• Sepasang enantiomer bisa bersifat antagonis,
dimana perbedaan aktivitas disebabkan oleh
perbedaan sifat pengikatan. Antagonis umumnya
berikatan lebih kuat dibanding agonis. Enantiomer
yang kurang aktif sulit untuk menggeser ikatan
enantiomer pasangannya dari reseptor.
• Diastereomer: mempunyai 2 pusat kiral, umumnya
aktif hanya pada 1 konfigurasi. Tidak seperti
enantiomer yg sifat fisikokimianya identik,
masing2 diastereomer menunjukkan ADME
berbeda.
Aktivitas Farmakologi Enantiomer
• Stereoselektivitas: Enantiomer yang berikatan
lebih tepat disebut eutomer, sedang yang
afinitasnya lebih rendah disebut distomer.
• Rasio afinitas Eutomer-Distomer disebut Rasio
Eudismik, dinyatakan sbg Indeks Eudismik (EI).
EI = log afinitas Eu – log afinitas Dist
• Awalnya distomer dianggap inaktif shg pemisahan
rasemat dinilai tdk menguntungkan.
• Ariens et al. (1980an) melaporkan pentingnya
penggunaan enatiomer murni dalam terapi.
Aktivitas Farmakologi Enantiomer
• Distomer merupakan impurity (50%) yg berpotensi
menimbulkan efek tak diinginkan antara lain:
1. berkontribusi thd efek samping
2. menutupi aktivitas eutomer
3. dimetabolisme mjd senyawa dgn aktivitas tak
diinginkan
4. dimetabolisme mjd senyawa toksis
• Kadang penggunaan rasemat menguntungkan, mis.
lebih poten dibanding enantiomer seperti pada
isothipendil (antihistamin), atau dalam tubuh
distomer diubah menjadi eutomer (ex.ibuprofen)
6. STRUKTUR ELEKTRONIK DAN EFEKNYA
• Struktur elektronik molekul memungkinkan
terjadinya interaksi O-R, melalui ikatan hidrogen,
interaksi elektrostatik, dll.
• Struktur kimia suatu molekul obat, reaktivitas
kimiawinya dan kemampuannya berinteraksi dgn
reseptor sangat tergantung struktur elektronik,
yaitu distribusi dan penataan, sifat alami dan
interaksi antar elektron dalam molekul.
• Umumnya efek distribusi elektron dalam suatu
molekul dapat langsung atau tak langsung.
6. Struktur elektronik dan efeknya
• Efek elektronik langsung: terutama melibatkan
ikatan kovalen, di mana terjadi overlap orbital
elektron. Kekuatan ikatan kovalen, jarak interatom
dan konstanta disosiasi secara langsung
merupakan konsekuensi dari sifat masing-masing
atom kovalen.
• Pasangan elektron bebas pada heteroatom (O, N, S
dan P) juga berperan penting dalam karakteristik
obat  merupakan dasar ikatan hidrogen,
pembentukan kompleks transfer-muatan dan
ikatan ionik.
6. Struktur elektronik dan efeknya
• Efek elektronik tak langsung: terjadi pada jarak
yang lebih panjang, tanpa perlu terjadi overlap
orbital.
• Contoh: interaksi ionik elektrostatik, dimana efek
gaya antar ion menurun berdasarkan jaraknya.
• Efek induksi seperti ikatan van der Waals dan
momen dipol, merupakan hasil polarisasi 
induced distortion dari distribusi elektron dalam
molekul  parameter penting dalam aktivitas
biologis.
Ionisasi molekul obat
• Ionisasi (dinyatakan sebagai pKa) merupakan sifat
penting struktur elektronik, karena mempengaruhi
absorpsi dan kemampuan obat menembus
membran sel.
• Transport obat selama fase farmakokinetika
ditentukan oleh peningkatan kelarutan bentuk
ionik dan peningkatan kemampuan bentuk anionik
berpenetrasi ke dalam lapisan lipid bilayer
membran.
• Obat harus menembus banyak barrier lipid
sebelum mencapai reseptor di sisi aktifnya.
Ionisasi molekul obat
• Membran sel terdiri dari berbagai spesi ionik
(posfolipid, protein) yg dapat menolak atau mengikat
senyawa ionik. Juga banyak kanal ion (dilapisi gugus
fungsi polar).
• Obat melewati membran dalam bentuk tak terion,
tapi jika ionisasi mungkin terjadi, bekerja dalam
bentuk ion. Obat dengan rentang pKa 6-8
menguntungkan karena setelah melewati membran,
bentuk tak terionnya sangat mungkin menjadi terion.
• Pertimbangan di atas tidak berlaku untuk obat dengan
mekansime transport aktif.
Ionisasi molekul obat
• Tingginya derajat ionisasi dapat mencegah obat
diabsorpsi sehingga mencegah toksisitas sistemik
 menguntungkan untuk desinfektan topikal atau
antibakteri sulfonamid untuk tujuan terapi infeksi
saluran cerna.
• Derajat ionisasi dinyatakan dengan persamaan
Henderson-Hasselbach:
% terion = 100 / (1 + antilog [pH – pKa ])
Distribusi ion dalam molekul obat
• Distribusi elektron dalam molekul dapat diestimasi
dan ditentukan dengan metode eksperimental
seperti pengukuran momen dipol, NMR atau
difraksi sinar X.
• Difraksi sinar X sangat akurat menentukan peta
densitas elektron, tapi hanyak molekul dalam
bentuk padatan.
• Perhitungan distribusi elektron secara teliti dan
mudah dapat dilakukan dengan metode mekanika
kuantum.
Distribusi ion dalam molekul obat
• Selain itu mekanika kuantum juga dapat
digunakan untuk menghitung energi orbital
terdelokalisasi.
• HOMO (highest occupied molecular orbital) dan
LUMO (lowest occupied molecular orbital)
merupakan ukuran kapasitas donor-elektron dan
akseptor-elektron, sehingga dapat digunakan
untuk menentukan donor dan akseptor dalam
reaksi transfer muatan.
• HOMO/LUMO juga dapat mengestimasi sifat
reduksi atau oksidasi suatu molekul.
HOMO - LUMO
Distribusi ion dalam molekul obat
• Semakin kecil nilai HOMO (nilainya +), semakin
baik sifat molekul sbg donor elektron (nilai kecil
menyatakan semakin kecil energi yang dibutuhkan
untuk melepaskan elektron).
• Semakin kecil perbedaan LUMO (nilainya -),
semakin stabil orbital untuk menerima elektron,
menunjukkan sifat sebagai akseptor elektron.
• Penentuan nilai HOMO-LUMO sepasang obat
dapat digunakan untuk menentukan apakah akan
terjadi kompleks transfer muatan, dan senyawa
mana yang bertindak sebagai donor atau akseptor.
7. IKATAN KIMIA DAN AKTIVITAS BIOLOGI
• Dalam batasan molekular, aktivitas obat diawali
dengan interaksi dengan reseptor pada level atom.
• Asosiasi antara molekul kecil (obat) dengan
makromolekul (reseptor) terjadi karena interaksi
intermolekuler dan ikatan kimia.
• Ikatan kovalen
• interaksi ionik
• Interaksi ion−dipol & dipol−dipol
• Ikatan hidrogen
• kompleks transfer muatan
• Interaksi hidrofobik • gaya Van der Waals
7.1. Ikatan Kovalen
• Walaupun sangat penting dalam kimia organik,
ikatan kovalen kurang penting dalam interaksi O-R.
• Interaksi O-R melalui ikatan kovalen justru tidak
diinginkan, karena interaksi akan terjadi dalam
jangka panjang  potensi toksisitas.
• Hanya reseptor tertentu membutuhkan interaksi
melalui ikatan kovalen (enzim atau DNA), yaitu bila
targetnya bersifat eksogen, mis. bakteri, virus,
parasit atau tumor.
• Ikatan kuat (~40-110kkal/mol)
7.1. Contoh Ikatan Kovalen
• Penisilin bekerja dgn mengasilasi enzim
transpeptidase bakteri yang penting untuk sintesis
dinding sel.
• Senyawa antiparasit menginaktifkan enzim tiol
dari parasit melalui ikatan antara logam berat (As,
Bi, Sb) dengan atom sulfur gugus thiol enzim.
• Senyawa antitumor nitrogen mustard mengalkilasi
gugus amino basa guanin dalam DNA dan mengcrosslink 2 strands DNA double helix, mencegah
replikasi dan transkripsi gen.
7.2. Ikatan Ionik
• Ikatan ionik terbentuk antara ion dengan muatan
berlawanan. Interaksi elektrostatiknya sangat kuat.
• Ikatan ionik terjadi di banyak tempat, berperan penting
dalam aktivitas senyawa terionkan.
• Ex: interaksi antara gugus karboksilat (muatan -) dengan
amonium (muatan +).
• Gugus basa seperti: amina (dari arginin, lisin, histidin)
• Gugus asam seperti: asam karboksilat, fosfat, sulfonat
(asam glutamat, aspartat)
• Energi : ~ 5 kkal/mol (tergantung muatam & jarak ikatan)
7.2. Ikatan Ionik
• Penambahan gugus bermuatan sangat polar seperti sulfonat
akan menurunkan t1/2 obat melalui peningkatan laju ekskresi
renal.
• Gugus bermuatan juga dapat menghalangi kemampuan obat
menembus sawar darah otak.
• Contoh:
7.3. Interaksi Dipol-dipol
• Dipol dihasilkan dari ikatan antara 2 atom dgn
elektronegativitas yg berbeda
• Molekul yang mempunyai muatan parsial terpisah antara
atom atau gugus fungsi, dapat saling berinteraksi (via
interaksi dipol-dipol atau dipol dengan ion).
• Karena banyak gugus fungsi mempunyai momen dipol,
interaksi dipol-dipol sering terjadi. Ex: gugus fungsi
karbonil (C=O) mempunyai dipol karena atom C adalah
elektropositif, O elektronegatif.
• Energi −1 hingga −7 kkal/mol
7.3. Interaksi Dipol-dipol
7.4. Ikatan Hidrogen
• Ikatan hidrogen penting untuk menstabilkan struktur melalui
ikatan intramolekular. Ex: pada struktur α-heliks protein dan
pasangan basa DNA.
• Ikatan hidrogen merupakan interaksi elektrostatik antara
pasangan elektron bebas pada heteroatom (N, O, S) sbg donor
elektron, dengan atom H dari gugus -OH, -NH atau -SH.
• Kekuatan ikatan ini lemah dgn energi 7-40 kJ/mol.
7.5. Interaksi Transfer Muatan
• Kompleks transfer muatan terjadi antara molekul
donor kaya elektron dan akseptor miskin elektron.
• Molekul donor adalah: heterosiklik kaya elektron π
(furan, pirol, thiofen); senyawa aromatis dengan
substituen donor elektron; atau senyawa dengan
pasangan elektron bebas.
• Molekul akseptor adalah sistem yang miskin
elektron π seperti purin, pirimidin atau senyawa
aromatis dengan gugus penarik elektron (ex. Asam
pikrat).
7.5. Interaksi Transfer Muatan
• Interaksi O-R sering melibatkan pembentukan
kompleks transfer muatan.
• Ex: reaksi obat antimalaria klorokuin dengan
reseptornya (DNA parasit), atau antibiotik yang
berinteraksi dengan DNA.
• Energi transfer muatan sesuai dengan potensial
ionisasi donor dan afinitas elektron dari reseptor
(tidak >30 kJ/mol).
7.6. Ikatan van der Waals
• Ikatan van der Waals bisa terjadi pada semua
atom, berdasarkan polarisabilitas  induksi
asimetris awan elektron pada atom oleh nukleus
atom tetangga.
• Ikatan van der Waals lemah, tapi gabungan
beberapa ikatan vdW membentuk energi yg kuat.
7.7. Interaksi hidrofobik
• Gugus hidrofob menyebabkan molekul air
berorientasi di sekitarnya  energi tinggi
• Bila 2 gugus hidrofobik berdekatan, molekul air
akan berkurang  penurunan energi  energi
bebas interaksi hidrofobik (~0,7 kkal/mol per
interaksi CH2-CH2)
7.7. Interaksi hidrofobik
Conclusion:
• Interaksi non-kovalen lemah
• Gabungan beberapa jenis interaksi bisa menjadi titik kritis
interaksi obat-rseptor
• beberapa interaksi lemah bisa menjadi interaksi kuat
See you next week.....