Transcript ***** 1

Патогенез и принципы терапии
диабетической нейропатии
Маньковский Б.Н.
Член-корреспондент Национальной
академии медицинских наук Украины
Доктор медицинских наук, профессор
Определение диабетической нейропатии
• Описательный термин, под которым понимается клиническое или
субклиническое поражение нервной системы, которое развивается
на фоне сахарного диабета при исключении других причин
развития периферической нейропатии. Проявляется симптомами со
стороны соматической и/или вегетативной нервной системы.
»San Antonio Consensus Statement, 1988
Распространенность диабетической
нейропатии
• 20 - 54%
• Показатель зависит от используемых в
исследовании методов диагностики
Механизмы патогенеза
диабетической нейропатии
•
•
•
•
Активация полиолового пути обмена глюкозы
Активация протеинкиназы С
Оксидативный стресс
Активация полиADP-рибозы полимеразы
Механизмы патогенеза
диабетической нейропатии
• Нарушение продукции нейротрофических
факторов
• Нарушение обмена эссенциальных жирных
кислот
• Активация неэнзиматического
гликозилирования
Патогенез диабетической нейропатии
Структурные
Головной мозг – «мишень» осложнений
сахарного диабета

Менее выраженная клиническая
манифестация (по сравнению с
периферической нейропатией)

Методические сложности исследования
метаболических, функциональных и
структурных изменений головного мозга
in vivo у больных сахарным диабетом
Проявления поражения центральной
нервной системы при сахарном диабете
Морфологические изменения
 Исследования головного мозга при аутопсии

выраженная диффузная дегенерация серого и белого вещества
псевдокальциноз
фиброз оболочек

ангиопатии



Нейровизуализационные исследования


атрофические изменения
очаговые поражения белого вещества мозга
(Reske-Nielsen et al., 1965)
(Araki et al., 1994; Dejgaard et al., 1991)
Проявления поражения центральной
нервной системы при сахарном диабете
Электрофизиологические нарушения
 Изменения биоэлектрической активности головного мозга
 Изменения со стороны вызванных потенциалов (зрительных,
слуховых, соматосенсорных)
Метаболические изменения in vitro and in vivo
Проявления поражения центральной
нервной системы при сахарном диабете
Нарушения когнитивных функций
 У больных сахарным диабетом отмечается
повышение риска развития деменции (в 1.6
раз) и болезни Альцгеймера (1.2-2.87 раза)
 Более высокая частота встречаемости
депрессии и тревожных расстройств
Henon et al., 2001; Luchsinger et al., 2001, Cukierman et al., 2005;
Biessels et al., 2006)
Проявления поражения центральной
нервной системы при сахарном диабете
Нарушения когнитивных функций
 Наиболее выражены у больных пожилого и
старческого возраста (Strachan et al, 1997, Allen et al., 2005)
 Отмечаются у больных сахарным диабетом всех
возрастных групп (Dixon et al., 2009)
Мета-анализ исследований,
посвященных изучению риска депрессии
у больных сахарным диабетом (Mezuk et al.,
2008)
42 исследования

Повышение частоты встречаемости депрессии у
больных диабетом - на 15%

Повышение риска развития сахарного диабета 2
типа у лиц с депрессией – на 60%
Сахарный диабет,
когнитивные расстройства,
деменция – тесная
взаимосвязь, тонкие
механизмы неизвестны
Strachan et al., 2008
Проявления поражения центральной нервной
системы при сахарном диабете
Острые и хронические нарушения
мозгового кровообращения
Сахарный диабет – фактор риска развития
острых нарушений церебрального
кровообращения

Заболеваемость инсультом у мужчин, болеющих
сахарным диабетом в 1.5-4 раза, а у женщин с
диабетом в 2-6 раз выше, чем у лиц аналогичного
возраста в общей популяции.

У лиц больных сахарным диабетом старше 65 лет
инсульт является вторым по частоте встречаемости
осложнением заболевания (после ИБС) (Bertoni et al., 2002).
Сахарный диабет – фактор риска развития
острых нарушений церебрального
кровообращения

Сахарный диабет – фактор риска ишемического
инсульта.

Риск развития геморрагического инсульта у больных
сахарным диабетом не отличается от такового в общей
популяции (или даже несколько ниже).

Соотношение ишемический/геморрагический инсульт у
больных диабетом – 11:1 (в общей популяции – 5:1)
(Roehmboldt ME et al., 1983).
Сахарный диабет – фактор риска развития
острых нарушений церебрального
кровообращения

Сахарный диабет и артериальная гипертензия –
основные факторы риска развития лакунарных
инфарктов (менее 15 мм в диаметре) (часто
протекающих бессимптомно)
Сахарный диабет – фактор риска
развития «немых» острых нарушений
церебрального кровообращения

Частое развитие «лакунарных», «немых»
ишемических инфарктов головного мозга
может приводить к возрастанию риска
деменции у больных сахарным диабетом
Сахарный диабет – фактор риска
повышенной летальности у больных с
инсультом

Смертность больных с острыми нарушениями мозгового
кровообращения и сахарным диабетом (как на госпитальном
этапе, так и в отдаленные сроки наблюдения) в 2-5 раз выше,
чем у пациентов с инсультом без диабета.
Клиническая классификация диабетической нейропатии
• Полинейропатия
•
• Острая сенсорная
•
• Хроническая сенсорномоторная
•
• Вегетативная
• Кардиоваскулярная
• Гастроинтестинальная
• Моче-половая
• Другие
• Проксимальная моторная
(амиотрофия)
Мононейропатии
Изолированная
периферическая
Mononeuritis multiplex
Стадии диабетической периферической нейропатии
• Стадии нейропатии
• Нет нейропатии
•
•
• Клинически выраженная
•
• Хроническая болевая
• Острая болевая
•
• Безболевая с
•
полной/частичной утратой
чувствительности
• Поздние осложнения
•
Характеристики
Отсутствие симптомов и признаков
Жжение, стреляющие, жгучие, колющие боли,
усиливающиеся в ночное время, отсутствие
чувствительности к ряду раздражителей;
сниженные/отсутствующие рефлексы
Выраженные симптомы как при хронической
форме, часто гиперстезия, может развиться после
начала инсулинотерапии у декомпенсированных
больных, объективные признаки отсутствуют или
слабо выражены
Онемение ног или отсутствие симптомов,
безболевые травмы, сниженная/отсутствующая
чувствительность, отсутствие рефлексов
Синдром диабетической стопы, язвеннонекротические поражения, нейропатическая
деформация, нетравматические ампутации
• Лечение диабетической нейропатии
• Воздействие на специфические патогенетические факторы
• Воздействие на симптомы и улучшение качества жизни
• Предупреждение прогрессирования и лечение осложнений
нейропатии
Принципы симптоматической терапии
диабетической нейропатии
• Коррекция неврологического дефицита
• Купирование болевого синдрома
Контроль гипергликемии
• DCCT
• UKPDS
• STENO-2
Симптоматическое лечение
диабетической нейропатии,
нейропатической боли
•
•
•
•
•
•
•
•
Антидепрессанты
Антиконвульсанты
Антиаритмические
Симпатолитики
Топические агенты
Антагонисты рецепторов к NMDА
Опиоды
Другие средства
Патогенетическая терапия, замедляющая
прогрессирование нейропатии и
воздействующая на неврологический
дефицит
•
•
•
•
•
•
Ингибиторы альдозоредуктазы
Гамма-линоленовая кислота
Ингибиторы протеинкиназы C
Витамины группы В
Альфа-липоевая кислота
Актовегин
Патогенетическая терапия ДПН
ACE inhibitors
1998
PGE1/PGI2 analogs
1991
-Linolenic acid VEGF-GT
1993
2001
C-Peptide
1996
BDNF
2001
B-Vitamins Acetyl-L-carnitine
1981
1995
-Lipoic acid
1959
Benfotiamine
1989
NGF
1998
Ruboxistaurin
2006
Zenarestat
1999
Sorbinil
1983
ARIs:
Actovegin
2009
Alrestatin
1979
Epalrestat
1993
Ponalrestat
1989
Zopolrestat
2004
Fidarestat
2001
Tolrestat
1990
Ranirestat
2006
?
1957
1967
1977
1987
1997
2007
2011
Метаболический эффект Актовегина1,2
Способствует утилизации
глюкозы внутрь клеток,
за счет входящих в состав
Актовегина иназитолфосфоолигосахаридов (ИФО)
На фоне лечения Актовегином
концентрация глюкозы
в мозге возрастает на 32%
Положительно влияет на
переносчики глюкозы
GLUT-1 и GLUT-4
Способствует улучшению
транспорта глюкозы
через ГЭБ
Актовегин повышает усвоение и
утилизацию кислорода, что ведет
к повышению выживаемости
клеток ЦНС в условиях ишемии
и снижению лактата
Актовегин в 3,5 раза
увеличивает доставку
кислорода клеткам
головного мозга
Актовегин усиливает окислительное
фосфорилирование, тем самым
улучшая клеточное дыхание в
митохондриях и повышая уровень
АТФ в 19 раз
1. Jaeger K.H., Leybold K., Mittenzwei H. et al.
Die Forderrung der Zellatmung durch einen Blutcxtract // Arzneimittelforschung. - 1965.
2.Hegner N. Wirkung eines deproteinisierten Hämoderivates (Actovegin) im induzierten hypovolämischen Schock unter besonderen
Berücksichtigung des Energiestoffwechsels. Johannes-Gutenberg Universität Mainz: Institut für Anästhesiologie; 1983.
3.Giarola P. Effects of blood extracton plasma lipids, blood coagulation, fibrinolysis, and platelet aggregation in experimental
hypercholesterolemia of rabbits. Arzneim-Forsch 1974;24:925–8.
Нейропротективный эффект Актовегина1,2
Антиапоптоический эффект
Антиоксидативный эффект
Актовегин оказывает
антиапоптотическое
действие снижая уровень
Каспазы – 3, и амилоидных
β-пептидов Аβ25-35
На фоне введения Актовегина
повышается активность
фактора NF-kB, который
опосредованно влияет на провосполительные цитокины
Актовегин оказывает
дозозависимое снижение
выраженности оксидативного
стресса, за счет уменьшения
общего содержания активных
форм кислорода - АФК
Актовегин снижает активность
PARP ( полимеразы поли АДФрибозы), избыток которой имеет
негативные последствия в виде
запуска последовательных
клеточных процессов, которые в
конечном итоге останавливают
гликолиз и процесс
митохондриального дыхания,
что приводит к гибели клетки
вследствие энергетического
истощения
1. Elmlinger MW, Kriebel M, Ziegler D. Neuroprotective and anti-oxidative effectsof the hemodialysate actovegin on primary rat neurons in vitro.
Neuromolecular Med 2011 Dec;13(4):266–74.
2. Dieckmann, A.; Kriebel, M.; Andriambeloson, E.; Ziegler, D.; Elmlinger, M.:
Treatment with Actovegin® Improves Sensory Nerve Function and Pathology in Streptozotocin-Diabetic Rats via Mechanisms
Involving Inhibition of PARP ActivationExperimental and Clinical Endocrinology & Diabetes; 03, 2012
Обобщенные результаты изучения нейропротективного и
метаболического действия Актовегина на доклиническом уровне
Эффект Актовегина
Исследование
1. Улучшение кровообращения
1.Mochida H, Kikuchi T, Tanaka H, Ikeda A,Fujii Y, Sasamura T, et al. Influence of Actovegin containing
infusion solutions on wound healing and function of the intestinal tract in rats. Pharmacol Ther
989;17:789–97.
2.Schonwald D, Sixt B, Machicao F, Marx E, Haedenkamp G, Bertsch S. Enhanced proliferation of
coronary endothelial cells in response to growth factors is synergized by hemodialysate compounds
in vitro. Res Exp Med (Berlin) 1991;191(4):259–72.
2. Улучшение утилизации кислорода
1.Hegner N. Wirkung eines deproteinisierten Hämoderivates (Actovegin) im induzierten
hypovolämischen Schock unter besonderen Berücksichtigung des Energiestoffwechsels. JohannesGutenberg Universität Mainz: Institut für Anästhesiologie; 1983.
2.Giarola P. Effects of blood extracton plasma lipids, blood coagulation, fibrinolysis, and platelet
aggregation in experimental hypercholesterolemia of rabbits. Arzneim-Forsch 1974;24:925–8.
3. Улучшение метаболизма глюкозы
1.Machicao F, Mühlbacher C, Haring H. Inositol phospho-oligosaccharides from a dialysate
(Actovegin) obtained from blood mimic the effect of lipogenesis glucose transport and lipolysis in rat
adipocytes. Akt Endokr Stoffw 1989;10:111.
4. Увеличение числа выживших
нейронов в условиях гипоксии
1.Elmlinger MW, Kriebel M, Ziegler D. Neuroprotective and anti-oxidative effects of the
hemodialysate actovegin on primary rat neurons in vitro. Neuromolecular Med 2011 ec;13(4):266–
74.
5. Снижение оксидантного стресса
1.Elmlinger MW, Kriebel M, Ziegler D. Neuroprotective and anti-oxidative effects of the
hemodialysate actovegin on primary rat neurons in vitro. Neuromolecular Med 2011 ec;13(4):266–
74.
2.Dieckmann A, Kriebel M, Andriambeloson E, Ziegler D, Elmlinger M. Treatment with Actovegin®
improves sensory nerve function and pathology in streptozotocin- diabetic rats via mechanisms
involving inhibition of PARP activation. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2011 Oct 21;120(3):132–8.
6. Снижение апоптоза
1.Elmlinger MW, Kriebel M, Ziegler D. Neuroprotective and anti-oxidative effects
of the hemodialysate actovegin on primary rat neurons in vitro. Neuromolecular Med 2011
Dec;13(4):266–74.
7. Улучшение скорости проведения
по периферическим нервам
2.Dieckmann A, Kriebel M, Andriambeloson E, Ziegler D, Elmlinger M. Treatment with Actovegin®
improves sensory nerve function and pathology in streptozotocin- diabetic rats via mechanisms
involving inhibition of PARP activation. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2011 Oct 21;120(3):132–8.
Клиническое исследование AV-007 IM
Многоцентровое, двойное слепое, плацебо
контролируемое, рандомизированное клиническое
исследование в параллельных группах по оценке
эффективности и безопасности Актовегина® у
пациентов с сахарным диабетом типа 2 и
клиническими проявлениями диабетической
полиневропатии.
Схемы терапии
Период инфузионной терапии:
всего 20 инфузий (Актовегина
или плацебо) один раз в сутки
максимум в течение 36 дней
Период пероральной терапии:
Актовегин или плацебо в
течение 140 +/- 15 дней
Актовегин
Плацебо
Визит 1
Визит 21
Визит 26
Конечные точки
• Первичные конечные точки:
- Шкала “Общий балл симптомов” (TSS, Total Symptom Score) –
сравнение 4-х отдельных симптомов: стреляющей боли, жгучей боли,
парестезии и онемения.
- Порог вибрационной чувствительности – прогностический фактор
будущего риска развития диабетических язв стопы.
• Вторичные конечные точки:
- Комбинированная шкала симптомов невропатии нижних конечностей
(NIS-LL, Neuropathy Impairment Score of Lower Limbs)
- Шкала оценки «Качества жизни SF-36».
Оценка симптомов по TSS
(боль, жжение, парестезии, онемение)
Частота
Интенсивность
отсутствует
слабая
умеренная
сильная
Случайные
0
1,00
2,00
3,00
Частые
0
1,33
2,33
3,33
Почти постоянные
0
1,66
2,66
3,66
Показатель TSS может колебаться от 0 (отсутствие симптомов) до 14,64 баллов
(все симптомы сильной интенсивности и почти постоянно присутствуют).
Actovegin in symptomatic DPN
20 infusions: 250 ml i.v. qd (20-36 days)  600 mg tid orally (20 wk)
p(Δ)<0.0001
Total Symptom Score (TSS)
p(AUC)=0.0003
p(Δ)=0.01
p(AUC)=0.08
｜Click > Insert > Header & Footer | DDMMYY
n=281
n=286
Vibration Perception Threshold (VPT)
n=281
n=286
Ziegler et al., Diabetes Care 2009; 32: 1479-84
Оценка симптоматики по шкале TSS
1
Изменение оценки по шкале TSS
от исходной
Рандомизированы в группы терапии
Актовегин
Плацебо
0
-1
p=0.2884
-2
p=0.0893
p=0.0120
-3
p=0.0598 p=0.0173
p=0.0014
p=0.0003
-4
p=<.0001
p=<.0001
p(Δ)<0.0001
-5
-6
-7
0
7
14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91 98 105 112 119 126 133 140 147 154 161 168
- 3,9 балла
Дни от начала терапии
- 5,5 баллов
Program:tss_time_diff.sas, Output:fig_tss_time_diff.cgm, 30APR09
Отдельные симптомы шкалы TSS,
усреднённые по влиянию терапии (N=556)
95% доверительный
интервал
Симптом
“Стреляющая” боль
Жгучая боль
Парестезии
Онемение
Средняя
оценка
Нижний
предел
Верхний
предел
Актовегин
0,68
0,60
0,76
Плацебо
0,84
0,77
0,92
Актовегин - Плацебо
-0,16
-0,25
-0,07
Актовегин
0,81
0,72
0,89
Плацебо
0,99
0,91
1,07
Актовегин - Плацебо
-0,18
-0,28
-0,09
Актовегин
0,95
0,87
1,03
Плацебо
1,07
0,99
1,15
Актовегин - Плацебо
-0,12
-0,22
-0,02
Актовегин
1,29
1,19
1,38
Плацебо
1,41
1,32
1,51
Актовегин - Плацебо
-0,12
-0,24
-0,01
Эффект
P
0,0005
0,0002
0,0146
0,0268
Оценка порога вибрационной чувствительности
биотензиометром
Анализ изменений порога
вибрационной чувствительности
Изменение порога вибрационной
чувствительности по сравнению с исходным
1
Рандомизация в группы терапии
0
Актовегин
Плацебо
p=0.9129
-1
p=0.4671
-2
p=0.4140
p=0.7469
p=0.1238
p=0.1122
-3
p=0.3689
p=0.0958
p=0.0370
-4
-5
-6
-7
0
7
14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91 98 105 112 119 126 133 140 147 154 161 168
Дни от начала терапии
Program:tss_time_diff.sas, Output:fig_tss_time_diff.cgm, 30APR09
Результаты оценки порога
вибрационной чувствительности*
Актовегин
Плацебо
N
Средняя
Мини
мальная
Макси
мальная
N
Средняя
Мини
мальная
Макси
мальная
Начало исследования
281
19,7
7,2
30,0
286
20,0
7,5
30,2
Конец периода
инфузионной
терапии
276
17,4
5,0
33,5
280
17,9
5,7
29,9
Конец исследования
276
16,2
3,9
30,3
280
17,2
4,2
31,6
*среднее значение (диапазон)
- 3,5 балла
Результаты оценки порога
вибрационной чувствительности
При улучшение
вибрационной
чувствительности
на 1 балл (1V),
риск развития
язв стопы снижается
на 6,9 %
- 3,5 балла
Терапия Актовегином снижает
риск развития язв стопы
на 24%
Результаты лабораторных исследований – изменение показателей
к концу исследования
Актовегин
Плацебо
N
Среднее
значение
Мини
мальное
значение
Макси
мальное
значение
N
Среднее
значение
Мини
мальное
значение
Макси
мальное
значение
p
Гликемия
натощак
276
-0,40
-8,70
11,00
280
-0,18
-10,10
8,00
0,19
Уровень
гликированного
гемоглобина
270
-0,15
-4,60
6,10
273
0,10
-4,50
7,20
0,04
Влияние Актовегина на уровень гликированного гемоглобина было статистически
значимым, равно как и потенциально благоприятным
Ключевые результаты – качество жизни (опросник SF-36)
Изменение оценки в конце исследования
по сравнению с исходной
• Психическое здоровье улучшилось в большей степени
в группе Актовегина, чем в группе плацебо – эффект
терапии к концу исследования был статистически
значимым в пользу Актовегина (p=0,027).
• Физическое здоровье улучшилось в обеих группах
Актовегин – эффективен как при диабетической полинейропатии,
так и при диабетической энцефалопатии?
Вопрос для будущего исследования….
49
Аctovegin
• Актовегин эффективен как при в/в приеме, так и при
длительном пероральном приеме.
• Эффект Актовегина нарастает в зависимости от
длительности прием, «чем дольше пациент получает
Актовегин – тем лучше результат»
• Актовегин влияет не только на субъективный
показатель (шкалу TSS), но и на объективные конечные
точки – вибрационную чувствительность (VPT), улучшая
ее на 3,5 балла(V).
• Улучшая вибрационную чувствительность на 3,5 V
Актовегин снижает риск развития язв стопы на 24%.
• Актовегин улучшает когнитивные (ментальные)
функции у пациентов с Диабетом 2 типа.
“some pathogenetic therapies have shown clinically relevant
improvements in randomized controlled trials,
in particular α-lipoic acid and Actovegin”
Председатель: профессор А. Болтон, Президент EASD
Boulton et al. Diabetes Metab Res Rev. 2013 Feb 5. [Epub ahead of print]
A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of
Actovegin in Patients with Post-Stroke Cognitive
Impairment: ARTEMIDA Study Design
Национальные рекомендации
патогенетической терапии ДПНП
Актовегин и альфа-липоевая кислота
вошли в «Уніфікований клінічний протокол
медичної допомоги. Цукровий діабет тип 2»
МОЗ Украины (А.4.11. Лікування діабетичної
больової нейропатії), который был утвержден
29. 01. 2013 № 1118.
Состав препарата Цераксон®
Действующее вещество препарата Цераксон® цитиколин (цитидин-5-дифосфохолин, CDP-холин,
ЦДФ-холин) является необходимым компонентом
для синтеза структурных фосфолипидов всех
клеточных мембран, включая клетки мозга
Инструкция по медицинскому применению препарата Цераксон®
Механизмы действия ЦЕРАКСОНА при
когнитивных нарушениях
-Усиление синтеза и высвобождение ацетилхолина с
повышением активности холинергической системы;
-Восстановление уровня фосфатидилхолина;
-Нормализация работы ионных насосов и активности
Na-K - АТФ-азы;
-Ослабление активности фосфолипазы и снижение
уровня арахидоновой кислоты и других
медиаторов воспаления;
-Усиление синтеза и высвобождение в мозге
дофамина и норадреналина
Secades JJ. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2010 update. Rev Neurol 2011; 52 (Suppl 2): S1-62.
Цераксон® может использоваться при:
• Синдроме мягкой когнитивной
недостаточности
• Болезни Альцгеймера и других
нейродегенеративных деменциях
• Постинсультных когнитивных
нарушениях
• Сосудистой деменции
• Посттравматических когнитивных
нарушениях
Инструкция по медицинскому применению препарата Цераксон®
Эффективность и безопасность перорального применения цитиколина при
когнитивных нарушениях сосудистого генеза легкой степени тяжести
(исследование IDEALE)
Динамика когнитивных нарушений по шкале MMSE
24
р = 0,156
р = 0,0001
р = 0,0001
Баллы
23
22
21
Цитиколин
Контроль
20
19
18
17
Т0
Исходно
(Т0)
Через 3Т1 мес.(Т1)
Т2 9 мес. (Т2)
Через
Cotroneo А., Castagna А., Putignano S. et al. Effectiveness and safety of citicoline in mild vascular cognitive
impairment: the IDEALE study. Clinical Interventions in Aging 2013:8 131–137