Transcript i.DPP IV
AGENDA 1. Antidiabéticos orales en DM2 2. i.DPP IV: diferencias farmacológicas 3. i.DPP IV: diferencias clínicas 4. i.DPP IV: en pacientes ancianos 5. i.DPP IV: diferencias en indicaciones 6. Conclusión 7. Caso clínico Antidiabéticos orales en DM2 Historia Insulina 1921 1920 1930 1940 2007 2007 Sitagliptina 2007 Vildagliptina Sulfonilurea 1950 1950 2008 Metformina 1959 1960 2009 1970 2010 1980 2011 Acarbosa 1990 Glinidas 1997 Glitazonas 2002 i.DPP-4 2007 1990 2000 2010 2009 Saxagliptina 2011 Linagliptina Antidiabéticos orales en DM2 HbA1c similar: depende de HbA1c inicial Topp BG et al. ADA 1557-P, 2008 Antidiabéticos orales en DM2 HbA1c vs. (hipoglucemias + ganancia ponderal) HbA1c Hipoglucemia Peso (RR) (kg) (%) Sulfonilureas -0.79 4.57 +2.06 0.62/0.79 2.11-11.45 1.15/2.96 Glinidas -0.65 7.5 +1.77 0.36/0.97 2.12-41.52 0.46/3.28 Glitazonas -0.85 0.56 +2.08 0.66/1.08 0.19/1.69 0.98/3.18 Inhibidores DPP IV -0.78 0.63 -0.14 0.64/0.93 0.26/1.71 -0.94/0.63 Similar HbA1c Adaptado de: Phung OJ et al. JAMA 14;303(14):1410-8,2010 no hipos no peso Antidiabéticos orales en DM2 Resumen ● Mejoría del control metabólico ( HbA1c) : • Depende de la HbA1c inicial: a mayor HbA1c inicial mayor descenso de HbA1c • Similar entre diferentes antidiabéticos orales ● Efectos adversos: • Riesgo de hipoglucemia: menor con i.DPP • Ganancia ponderal: menor con i.DPP IV IV que con secretagogos que con secretagogos o glitazonas AGENDA 1. Antidiabéticos orales en DM2 2. i.DPP IV: diferencias farmacológicas 3. i.DPP IV: diferencias clínicas 4. i.DPP IV: en pacientes ancianos 5. i.DPP IV: diferencias en indicaciones 6. Conclusión 7. Caso clínico i.DPP IV: diferencias farmacológicas Propiedades farmacológicas No péptido-miméticos Nombre genérico Sitagliptina Linagliptina Péptido-miméticos Vildagliptina Saxagliptina Estructura molecular Inhibición DPP IV Unión no-covalente con la región catalítica de la enzima DPP IV Unión reversible covalente con enzima DPP IV Adaptado de: Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism 13(1):7–18,2011 y fichas técnicas de Ristaben®, Trajenta®, Galvus®, Onglyza®. i.DPP IV: diferencias farmacológicas Selectividad (in vitro) para DPP IV y otras enzimas Selectividad QPP/ DPP-2 PEP FAPα DPP-8 DPP-9 Sitagliptina Alta >5550 >5550 >5550 >2660 >5550 Linagliptina Moderada >100000 >100000 89 40000 >10000 Vildagliptina Moderada >100000 60000 285 270 32 Saxagliptina Moderada >50000 ? >4000 390 77 QPP: prolina dipeptidasa de células quiescentes, PEP: prolil endopeptidasa; FAPα: proteína α activadora de fibroblastos, ?: no reportada Adaptado de: Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism 13(1):7–18,2011 i.DPP IV: diferencias farmacológicas Propiedades farmacológicas: selectividad DPP No péptido-miméticos Nombre genérico IV Péptido-miméticos Sitagliptina Linagliptina Vildagliptina Saxagliptina Alta Moderada Moderada Moderada Estructura molecular Selectividad por DPP IV Adaptado de: Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism 13(1):7–18,2011 i.DPP IV: diferencias farmacológicas Propiedades farmacológicas: metabolismo No péptido-miméticos Nombre genérico Sitagliptina Linagliptina Péptido-miméticos Vildagliptina Saxagliptina Hidrolizada a metabolito inactivo Metabolizada en hígado a metabolito activo Estructura molecular Metabolismo No apreciable No apreciable (via P450 3A4/5) Adaptado de: Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism 13(1):7–18,2011 i.DPP IV: diferencias farmacológicas Propiedades farmacológicas: eliminación Sitagliptina ∼ 80% Vildagliptina 77% Saxagliptina ∼ 64-81 % Linagliptina Adaptado de: Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism 13(1):7–18,2011 Incluye fármacos inalterado y metabolitos >70% i.DPP IV: diferencias farmacológicas Propiedades farmacológicas: eliminación No péptido-miméticos Nombre genérico Sitagliptina Linagliptina Péptido-miméticos Vildagliptina Saxagliptina Estructura molecular Eliminación Renal ∼ 80% Biliar >70% Renal < 6% Renal: 22% Renal: 12–29% inalterada, 55% inalterada, 21– metabolito 52% metabolito primario Adaptado de: Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism 13(1):7–18,2011 i.DPP IV: diferencias farmacológicas Propiedades farmacológicas: vida media No péptido-miméticos Nombre genérico Péptido-miméticos Sitagliptina Linagliptina Vildagliptina 12.4 12 ∼3 Saxagliptina Estructura molecular Vida media (horas) Adaptado de: Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism 13(1):7–18,2011 y fichas técnicas de Ristaben®, Trajenta®, Galvus®, Onglyza®. 2.5 3.1 metabolito principal i.DPP IV: diferencias farmacológicas IV Inhibición DPP IV (%) Capacidad de inhibición de DPP Horas Adaptado de: Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism 13(1):7–18,2011 Horas i.DPP IV: diferencias farmacológicas Propiedades farmacológicas: inhibición DPP No péptido-miméticos Nombre genérico IV Péptido-miméticos Sitagliptina Linagliptina Vildagliptina Saxagliptina 95 85 35 70 Estructura molecular Inhibición DPP IV con una dosis 100 mg (% a las 24 horas) Adaptado de: Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism 13(1):7–18, 2011; He H, et al. Drug Metab Dispos 2009; 37: 536–544; fichas técnicas de Ristaben®, Trajenta®, Galvus®, Onglyza®. i.DPP IV: diferencias farmacológicas Posología: dosis máxima diaria 24 horas Sitagliptina 1 vez al día 100 mg 1 vez al día Linagliptina 1 vez al día 5 mg 1 vez al día Vildagliptina cada 12 horas Saxagliptina 1 vez al día 50 mg 2 veces día 5 mg 1 vez al día Adaptado de: fichas técnicas de Ristaben®, Trajenta®, Galvus®, Onglyza®. i.DPP IV: diferencias farmacológicas Propiedades farmacológicas: posología No péptido-miméticos Nombre genérico Péptido-miméticos Sitagliptina Linagliptina Vildagliptina Saxagliptina 100 mg 1 vez al día * 5 mg 1 vez al día * 50 mg cada 12 horas * 5 mg 1 vez al día * Estructura molecular Posología Adaptado de: Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism 13(1):7–18,2011 y fichas técnicas de Ristaben®, Trajenta®, Galvus®, Onglyza®. * Dosis máxima i.DPP IV: diferencias farmacológicas Resumen No péptido-miméticos Nombre genérico Sitagliptina Linagliptina Péptido-miméticos Vildagliptina Saxagliptina Estructura molecular Inhibición DPP IV Unión no-covalente con la región catalítica de la enzima DPP IV Unión reversible covalente con enzima DPP IV Alta Moderada Moderada Moderada Metabolismo No apreciable No apreciable Metabolito inactivo Metabolito activo Eliminación Renal ∼ 80% Biliar >70% Renal < 6% Renal: 77% Renal: 64–81% 12.4 12 ∼3 95 85 100 mg 1 vez al día * 5 mg 1 vez al día * Selectividad DPP Vida media Inhibición DPP IV (h) IV (% a las 24 horas) Posología 35 100 mg 50 mg cada 12 horas * Adaptado de: Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism 13(1):7–18,2011 y fichas técnicas de Ristaben®, Trajenta®, Galvus®, Onglyza®. * Dosis máxima 2.5 3.1 metabolito principal 70 5 mg 1 vez al día * AGENDA 1. Antidiabéticos orales en DM2 2. i.DPP IV: diferencias farmacológicas 3. i.DPP IV: diferencias clínicas 4. i.DPP IV: en pacientes ancianos 5. i.DPP IV: diferencias en indicaciones 6. Conclusión 7. Caso clínico i.DPP IV: diferencias clínicas IV: HbA1c similar HbA1c (%) Inhibidores DPP HbA1c inicial (%) Adaptado de: Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism 13(1):7–18,2011 i.DPP IV: diferencias clínicas Uso en pacientes con insuficiencia hepática Leve Sitagliptina Linagliptina Vildagliptina Saxagliptina Sí NE NR Sí Sí NE NR CP NE NE NR NR Child-Pugh 5-6 Moderada Child-Pugh 7-9 Grave Child-Pugh ≥ 10 NE: No se dispone de experiencia clínica NR: no recomendado CP: con precaución Adaptado de: fichas técnicas de Ristaben®, Trajenta®, Galvus®, Onglyza®. i.DPP IV: diferencias clínicas Uso en pacientes con insuficiencia renal Leve Acl Cr ≥ 50 ml/min Moderada Acl Cr ≥ 30 - < 50 mg/ml Grave/terminal Acl Cr < 30 ml/min Sitagliptina Linagliptina Vildagliptina Saxagliptina Sí Sí Sí Sí 100 mg/d 5 mg/d 100 mg/d 5 mg/d Sí Sí Sí Sí 50 mg/d 5 mg/d Sí Sí 25 mg/d 5 mg/d mg/d: dosis diaria definida ERT: enfermedad renal terminal en diálisis Adaptado de: fichas técnicas de Ristaben®, Trajenta®, Galvus®, Onglyza®. 50 mg/d Sí 50 mg/d ERT: experiencia limitada 2.5 mg/d Sí 2.5 mg/d salvo ERT i.DPP IV: diferencias clínicas Advertencias y precauciones especiales Vildagliptina Monitorización de las enzimas hepáticas Se han notificado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). Deben realizarse controles de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con vildagliptina para determinar los valores basales del paciente. Durante el tratamiento con vildagliptina debe monitorizarse la función hepática a intervalos de tres meses durante el primer año y después de forma periódica. Vildagliptina y Saxagliptina Monitorización de los trastornos de la piel Se han observado lesiones de la piel en estudios toxicológicos no clínicos en monos. Aunque en los ensayos clínicos no se ha observado un aumento de la incidencia de lesiones de la piel, se recomienda la monitorización de los trastornos de la piel. Adaptado de: fichas técnicas de Galvus® y Onglyza®. AGENDA 1. Antidiabéticos orales en DM2 2. i.DPP IV: diferencias farmacológicas 3. i.DPP IV: diferencias clínicas 4. i.DPP IV: en pacientes ancianos 5. i.DPP IV: diferencias en indicaciones 6. Conclusión 7. Caso clínico i.DPP IV: diferencias clínicas Ancianos: 1ª opción tras fallo a metformina Consejo dietético y estilo de vida 36 meses Metformina Objetivos recomendados: Tratamiento alternativo: Inhibidor DPP IV Sulfonilurea* Glinidas HbA1c: 7.6 – 8.5 % GA: 137 – 162 mg/dl Metformina + inhibidor DPP IV Metformina + insulina Tratamiento alternativo: Metformina + Sulfonilurea * Metformina + agonista rGLP-1 Tratamiento alternativo: Sulfonilurea * + insulina GA: glucemia en ayunas. Sulfonilurea *: sulfonilureas de bajo riesgo Adaptado de: Glucose-lowering algorithm for frail patients with type 2 diabetes mellitus. European Diabetes Working Party for Older People 2011 Clinical Guidelines for Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes & Metabolism 37 (2011) S27-S38 i.DPP IV: diferencias clínicas Eficacia de sitagliptina en pacientes ancianos HbA1c basal <8% % 8–9% ≥9% 8.39 9.39 n=20 n=13 20 0 n=68 HbA1c % –0.5 –1.0 –0.5 –0.9 –1.5 –1.6 n=88 Sitagliptina n=68 0 n=96 n=74 –10 –20 –30 -27 mg/dl p < 0.001 -40 –50 –60 –2.0 Glucemia postprandial 10 mg/dl 7.35 Glucemia HbA1c, basal% = Glucemia ayunas Placebo Adaptado de: Barzilai N et al. Current Medical Research & Opinion 27(5):1049–1058,2011 -61 mg/dl p < 0.001 2hs AGENDA 1. Antidiabéticos orales en DM2 2. i.DPP IV: diferencias farmacológicas 3. i.DPP IV: diferencias clínicas 4. i.DPP IV: en pacientes ancianos 5. i.DPP IV: diferencias en indicaciones 6. Conclusión 7. Caso clínico i.DPP IV: diferencias en indicaciones Indicaciones y presentaciones Sitagliptina Monoterapia Linagliptina Vildagliptina Saxagliptina Sí * Sí ** Sí * No Añadido a metformina Sí Sí Sí Sí Añadido a sulfonilurea Sí No Sí Sí Añadido a glitazona Sí No Sí Sí Sí Sí P Sí Sí No No No Sí Sí P Sí Triple terapia (metformina y sulfonilurea) Triple terapia (metformina y glitazona) Añadido a insulina * En caso de contraindicación o intolerancia a metformina. ** En pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio por sí solos y en aquellos en los que la metformina no es adecuada debido a intolerancia o está contraindicada debido a insuficiencia renal. P: pendiente de inclusión en ficha técnica. Combinación fija con metformina Sí Sí Sí Sí i.DPP IV: diferencias en indicaciones Coste en pacientes con insuficiencia renal Leve Sitagliptina Linagliptina Vildagliptina Saxagliptina 2 €/d 2 €/d 2 – 2.5 €/d * 2 €/d 1 €/d 2 €/d 1 – 1.25 €/d * 2 €/d 0.5 €/d 2 €/d 1 – 1.25 €/d * 2 €/d Acl Cr ≥ 50 ml/min Moderada Acl Cr ≥ 30 - < 50 mg/ml Grave/terminal Acl Cr < 30 ml/min €/d: €/Dosis diaria definida * Coste (€/d) según presentación de 28 o 56 comprimidos No financiado por Sistema Nacional de Salud AGENDA 1. Antidiabéticos orales en DM2 2. i.DPP IV: diferencias farmacológicas 3. i.DPP IV: diferencias clínicas 4. i.DPP IV: en pacientes ancianos 5. i.DPP IV: diferencias en indicaciones 6. Conclusión 7. Caso clínico Conclusión Ventajas de sitagliptina ● Inhibidor altamente selectivo de DPPIV ● Inhibición de DPPIV a las 24 horas ∼ 95 % ● Posología: una vez al día ● Uso permitido en insuficiencia renal e insuficiencia hepática leve/moderada ● No precisa monitorización de enzimas hepáticas ni trastornos cutáneos ● Tratamiento de elección en ancianos tras fallo a metformina ● Indicada en monoterapia, terapia dual, terapia triple y terapias combinadas con insulina ● Menor coste en insuficiencia renal moderada y grave AGENDA 1. Antidiabéticos orales en DM2 2. i.DPP IV: diferencias farmacológicas 3. i.DPP IV: diferencias clínicas 4. i.DPP IV: en pacientes ancianos 5. i.DPP IV: diferencias en indicaciones 6. Conclusión 7. Caso clínico Mujer de 54 años con DM2 e insuficiencia hepática Mujer de 54 años de edad, postmenopáusica, con antecedentes de insuficiencia hepática (hepatitis C, en seguimiento por S. Digestivo, estable tras tratamiento inicial con interferón más ribavirina). Presentó hiperglucemia en analítica rutinaria (141 mg/dl). Se solicitó nuevo estudio analítico en el que se confirmó hiperglucemia (134 mg/dl, HbA1c 7.1%) y estableció el diagnóstico de DM2. Inició tratamiento con medidas higiénico-dietéticas, consiguió pérdida ponderal inicial y, durante los siguientes 2 años, mantuvo cifras aceptables de glucemia basal y HbA1c < 6,5%. Acude a revisión con control analítico en el que destaca hiperglucemia (145 mg/dl), HbA1c 7.6%, perfil lipídico normal (CT 176 mg/dl, HDL 41 mg/dl, LDL 99 mg/dl, TGL 121 mg/dl) y cifras de transaminasas elevadas (GOT 112, GPT 141). En la exploración física presenta: peso 79.9 kg, talla 158 cm, IMC 32 Kg/m2 y tensión arterial 120/70 mmHg. Mujer de 54 años con DM2 e insuficiencia hepática ¿Cuál sería su objetivo de control metabólico? ¿Modificaría su tratamiento antidiabético? Mujer de 54 años con DM2 e insuficiencia hepática ¿Cuál sería su objetivo de control metabólico? Mujer de 54 años con DM2 e insuficiencia hepática ¿Cuál sería su objetivo de control metabólico? Mujer de 54 años con DM2 e insuficiencia hepática ¿Cuál sería su objetivo de control metabólico? Mujer de 54 años con DM2 e insuficiencia hepática ¿Modificaría su tratamiento antidiabético? Mujer de 54 años con DM2 e insuficiencia hepática ¿Modificaría su tratamiento antidiabético? Mujer de 54 años con DM2 e insuficiencia hepática ¿Modificaría su tratamiento antidiabético? Contraindicada si insuficiencia hepática Av Diabetol. 2010;26:331-8, Metformina: ficha técnica Mujer de 54 años con DM2 e insuficiencia hepática ¿Modificaría su tratamiento antidiabético? Los secretagogos aumentan el riesgo de hipoglucemia Los secretagogos y las glitazonas inducen ganancia de peso Las glitazonas aumentan el riesgo de fracturas en mujeres postmenopáusicas Mujer de 54 años con DM2 e insuficiencia hepática ¿Modificaría su tratamiento antidiabético? Mujer de 54 años con DM2 e insuficiencia hepática ¿Modificaría su tratamiento antidiabético? En el caso de esta paciente, que realizaba adecuadamente las medidas higiénico-dietéticas prescritas y en el que se observa deterioro del control metabólico durante el seguimiento es necesario iniciar tratamiento farmacológico. El tratamiento con metformina está contraindicado en caso de insuficiencia hepática, por lo que se optó por iniciar tratamiento con Ristaben 1 comprimido diario.