Transcript predavanje 5

AKUTNO I HRONIČNO
ZAPALJENJE
Glavni znaci zapaljenja
Toplota
(calor)
Crvenilo
Otok
(rubor)
(tumor)
Aulus Celsus
Bol
(dolor)
Gubitak funkcije
(functio laesa)
Akutno zapaljenje
Uzročnici:
Infekcije
Trauma, fizički i hemijski faktori
Nekroza tkiva
Strana tela
Imunski odgovor
Akutno
zapaljenje
Vaskularne
promene
Vazodilatacija
Povećana
vaskularna
propustljivost
Ćelijske
promene
Nagomilavanje
i aktivacija
leukocita
Mehanizmi povećane vaskularne propustljivosti
1. Kontrakcija endotelnih ćelija
•
Neposredna prolazna propustljivost
2. Direktno oštećenje endotela
•
•
Neposredna prolongirana propustljivost
Kasna prolongirana propustljivost
3. Oštećenje endotela prouzrokovano
leukocitima
4. Povećana transcitoza
5. Propustljivost iz
novonastalih krvnih sudova
Nagomilavanje leukocita
marginacija
Stabilna
adhezija
kotrljanje
Odlazak ka zidu krvnog suda
Migracija
kroz endotel
Sijalil-Luis X-modifikovani glikoprotein
Integrini (stanje niskog afiniteta)
Integrini
(stanje visokog afiniteta)
PECAM-1
(CD31)
P-selektin
E-selektin
proteoglikan
hemokini
Hemotaksa
Hemotaktički faktori
 Proizvodi bakterija, naročito peptidi sa N-formilmetioninskim krajem
 Citokini, hemokini
 Komponente sistema komplementa (najpotentnija C5a)
 Proizvodi lipooksigenaznog puta metabolizma arahidonske kiseline, naročito LTB4
Zapaljenska reakcija u miokardu posle infarkta
Aktivacija leukocita
Fagocitoza
Oštećenje tkiva izazvano leukocitima
Okolnosti
Mehanizmi
 Tokom normalne odbrambene
 Regurgitacija tokom ingestije
reakcije protiv infektivnog
uzročnika
 “Frustrirana” fagocitoza
 Tokom normalnog pokušaja da
se ukloni oštećeno i mrtvo
 Supstance koje posle fagocitoze
tkivo
oštećuju membranu fagolizozoma
 Kada je zapaljenski odgovor
usmeren protiv tkiva
Akutni poremećaj
Hronični poremećaj
domaćina ili prema
transplantaciona Hronična
netoksičnim supstancama iz Akutna
reakcija
transplataciona reakcija
životne sredine
Astma
Astma
Glomerulonefritis
Artritis
Septički šok
Ateroskleroza
Vaskulitis
Plućna fibroza
Poremećaji funkcije leukocita
Stečeni
•



Supresija kosne srži usled:
tumora,
radijacije,
hemioterapije
Urođeni
• Poremećaj adhezije leukocita tipa 1 i 2
• Poremećaj mikrobicidne aktivnosti
– Hronična granulomatozna bolest
– Deficit MPO
• Poremećaj stvaranja fagolizozoma
– Čedijak-Higaši sindrom
• Mutacije signalnih puteva TLR
Hemijski medijatori zapaljenja
1
2
Vazoaktivni amini
Histamin
Serotonin
• Poreklo: mastociti, bazofilni
granulociti, trombociti
• Dejstvo: vazodilatacija,
povećanje propustljivosti
krvnih sudova, aktiviranje
endotela
• Poreklo: trombociti
• Dejstvo: vazodilatacija,
povećanje propustljivosti
krvnih sudova
Lizozomalni enzimi
leukocita
• Kisele proteaze
• Neutralne proteaze
– Elastaza
– Kolagenaza
– Katepsin
• Antiproteaze
– α1-antitripsin
– α2-mikroglobulin
Neuropeptidi
• Supstanca P
– Transmisija signala bola
– Reguliše tonus krvnih
sudova i menja njihovu
propustljivost
Metaboliti arahidonske kiseline
Faktor aktivacije trombocita (PAF)
acetil-glicerol etar fosfoholin
 Agregacija i degranulacija
trombocita
 Bronhokonstrikcija
 Vazodilatacija i povećanje
vaskularne propustljivosti
 Adehzija leukocita, hemotaksija,
degranulacija leukocita,
oksidativni prasak
Slobodni radikali kiseonika (ROS)
• O2 – (SUPEROKSID)
• Niska koncentracija:
pojačana ekspresija citokina i
adhezvnih molekula
• H2O2 (PEROKSID)
• Visoka koncentracija:
1) oštećenje endotelnih ćelija
• OH-
2) aktivacija proteaza i
inaktivacija antiproteaza
•
(HIDROKSILNI RADIKAL)
VEOMA VEOMA DESTRUKTIVNI
3) oštećenje drugih ćelijskih
tipova
• Antioksidacioni mehanizmi:
katalaza, superoksid-dizmutaza,
glutation
AZOT OKSID-NITRIC OXIDE (NO)
vazodilatacija
• Potentan vazodilator
Redukovana
adhezija
• Produkuje se delovanjem
NO sintaze iz L arginina
Redukovana
adhezija
IL-1, TNF,
IFN-γ,
endotoksin
citotoksičnost
Citokini
Hemokini
• CXC: IL-8
• CC: MCP-1, MIP-1α,
RANTES, eotaksin
Mastociti, endotelne ćelije...
Sistem komplementa
Koagulacija i kininski sistem
fibrinopeptidi
Sistemski efekti zapaljenja
(reakcija akutne faze)
Septički šok:
diseminova
intravaskularna
koagulacija,
hipoglikemija,
hipotenzivni šok
Ishod akutnog zapaljenja
Morfološki oblici akutnog zapaljenja
SEROZNO ZAPALJENJE
Poprečni presek kožnog plika
Naslage fibrina na perikardu
FIBRINOZNO
ZAPALJENJE
Bakteriski apscesi u pluću kod
bronhopneumonije
Apsces sadrži ćel. detritus i
neutrofile okružene krvnim sudovima
Hronični ulkus duodenuma
Poprečni presek ulkusa duodenuma
GNOJNO
(SUPURATIVNO ILI
PURULENTNO)
ZAPALJENJE
ULKUS
Hronična inflamacija
• Hronična inflamacija je produžena (nedelje ili
meseci)
• Inflamacija, povreda tkiva i pokušaji popravke
koegzistiraju u različitim kombinacijama
• Može da prati akutnu inflamaciju
• Može da počne podmuklo bez znakova akutne
inflamacije
Uzroci hronične inflamacija
• Perzistentne infekcije
– Organizmi obično male toksičnosti koji izazivaju reakciju kasne
preosetljivosti
– Mycobacterium tuberculosis iTreponema pallidum uzrokuju
granulomatoznu reakciju
• Produženo izlaganje potencijalnim toksičnim agensima
– Egzogeni agensi koji uključuju silicijum dioksid koji proizrokuju
silikoze
– Endogeni uzročnici uključuju aterosklerozu uzrokovanu toksičnim
lipidnim komponentama plazme
• Autoimunost
- Auto-antigeni pokreću samoodržavajuće imunske odgovore koji
uzrokuju hronične inflamatorne bolesti kao što su RA, MS
• Preosetljivost
– Odgovor protiv uobičajenih supstanci spoljašnje sredine uzrokuje
hronične alergijske bolesti kao što je bronhijalna astma
Histološke odlike
• Infiltracija mononuklearnim ćelijama (npr. makrofagi, limfociti i plazma
ćelije) usled perzistentne reakcije na povredu
• Destrukcija tkiva indukovana perzistentnim agensima ili inflamatornim
ćelijama
• Pokušaji reparativnih procesa zamenom oštećenog tkiva novim vezivnim
tkivom sa angiogenezom i fibrozom
Ćelije hroničnog zapaljenja
i njihovi medijatori
• Makrofagi
• Limfociti
• Plazmociti
• Eozinofilni granulociti
• Mastociti
Makrofagi u hroničnoj inflamaciji
• Monociti migriraju u različita tkiva i diferenciraju
se u makrofage
– Poluživot monocita u krvi je oko 1 dan
– Poluživot tkivnih makrofaga je nekoliko meseci ili godina
• Monociti migriraju u tkiva veoma rano u akutnoj
inflamaciji
• U hroničnoj inflamaciji, akumulacija makrofaga
nastaje kao rezultat kontinuiranog dolaska
monocita iz cirkulacije i lokalne proliferacije na
mestu inflamacije
Limfociti u hroničnoj inflamaciji
• T i B limfociti
– Citokini poreklom od aktiviranim makrofaga uglavnom
TNF, IL-1 i hemokini, promovišu kretanje leukocita
– Makrofagi kao APĆ prikazuju antigen T ćelijama i
stimulišu T ćelijski odgovor (IL-12 – Th1)
– Aktivirane T ćelije usmeravaju kretanje monocita iz
cirkulacije IFN-γ, moćnim aktivatorom makrofaga
– Plazma ćelije produkuju At
– Akumulacija limfocita, APĆ i plazma ćelija može da
zadobije morfološke odlike limfnih čvorova i označavaju
se kao tercijarna limfoidna tkiva
Interakcije limfocita i makrofaga u
hroničnoj inflamaciji
Druge ćelije u hroničnoj inflamaciji
• Eozinofili
– Značajno prisustvo u imunskim reakcijama posredovanim IgE
antitelima i parazitskim infekcijama, privlači ih eotaksin
– granule sardže protein koji je toksičan za parazite ali
uzrokuje i lizu epietlnih ćelija domaćina
• Mast ćelije
– FcεRI
– Granule oslobađa se histamin i prostaglandini
• Neutrofili
– Indukuju se perzistentnim prisustvom mikroba ili
medijatorima produkovanim od strane aktiviranih makrofaga i
T ćelija
– Neutrofilni eksuda može da bude pristan mesecima kod
osteomijelitisa
– Uzrokuje hronična oštećenja u plućima pušenjem ili nekim
drugim iritantnim stimulusima
Poremećaji imunskog
odgovora u hroničnim
inflamatornim stanjima
Bolesti izazvane inflamacijom posredovanom
citokinima
•
•
•
•
Th1 i Th17 ćelije sekretuju citokine koji regrutuju i aktiviraju leukocite.
IL-17 promoviše regrutovanje neutrofila
Interferon-γ aktivira makrofage
TNF i hemokini regrutovanje i aktivacija mnogih tipova leukocita.
 Oštećenje tkiva rezultat je produkata aktiviranih neutrofila i makrofaga
→ lizozomski enzimi, ROS, NO i proinflamatorni citokini.
 Inflamacija je tipično hronična
→ napadi akutne inflamacije mogu biti pridodati na pozadinu hronične.
 Česte su fibroze – rezultat sekrecije citokina i faktora rasta od strane
makrofaga.
•
Mnoge organ-specifične autoimunske bolesti - interakcija autoreaktivnih
T-ćelija sa sopstvenim Ag → oslobađanje citokina i inflamacija.
• Reakcija T-ćelija protiv mikroba i drugih stranih Ag
→ Mycobacterium tuberculosis indukuje jake odgovore T-ćelija i makrofaga
→ granulomatozno zapaljenje i fibroza.
↓
infektivna bolest kod koje je oštećenje tkiva uglavnom uzrokovano imunskim
odgovorom domaćina.
Tipovi hronične inflamacije
1. Agranulomatozna inflamacija
poseduje sve odlike hronične inflamacije ali nema formiranja granuloma
Primeri:
a) Hronične virusne inflamacije npr Herpes
b) Hronične autoimunske bolesti npr RA, ulcerozni kolitis
c) Hronična hemijska intoksikacija npr hronična bolest jetre uzrokovan
alkoholom
d) Alergijska reakcija npr bronhijalna astma
1. Granulomatozna inflamacija
Karakteriše se agregatima makrofaga i formira se GRANULOM koji je
nastaje kao perzistentan odgovor T limfocita na neki antigen
Uzroci:
a) Bakterije npr tuberukuloza, lepra, sifilis
b) Paraziti npr šizostomozis
c) Gljive npr Histoplasma capsulatum, Blastomycosis
d) Neorganski metali npr silicijum dioksid
e) Strana tela npr vaskularni graft, sutura
f) Nepoznati npr sarkoidoza
Granulomatozna inflamacija
Žarište hronične inflamacije je definisano u ograničenom broju stanja
Ćelije pokušavaju da uklone agens kog je veoma teško eliminisati
•
Sadrži mikroskopske agregate makrofaga
koji su transformisani u epitelioidne ćelije,
okružene mononuklearnim leukocitima
uglavnom T limfocitima i nekada plazma
ćelijama
•
Epitelioidne ćelije se spajaju i formiraju
džnovske ćelije
•
Granulomi uzrokovani stranim telima su
često indukovani relativno inertnim stranim
agensima (npr. talk, suture)
•
Infektivni granulomi su uzrkovani od strane
nekoliko inefektivnih agenasa koji
započinju ćelijski imunski odgovor
Granulomatozno zapaljenje
Bolest
Uzrok
Tuberkuloza
Mycobacterium tuberculosis
Lepra
Mycobacterium leprae
Sifilis
Treponema pallidum
Bolest mačijeg ogreba Gram-negative bacillus
Sarkoidoza
Nepoznata etiologija
Kronova bolest
Imunska reakcija protiv intestinalnih bakterija, sopstveni Ag
Granulomi uzrokovani stranim telima
Inflamatorne bolesti creva
Kronova bolest i ulcerozni kolitis su idiopatske bolesti creva koje nastaju zbog
poremećenog imunskog odgovora usmerenog protiv za sada nepoznatih MO i/ili
autoantigena u crevima.
Danas se smatra da postoji 163 genska lokus suspektna za IBD
Kronova bolest
Ulcerozni kolitis
HLA-DR7
HLA-DQ4
Mutacija NOD2 gena
HLA-DRB1
Th1 - IFN-gamma
Th17 - IL-17
nije jasno
Hrončno zapaljenje sa
granulomima u terminalnom
ileumu i debelom crevu
Hrončno zapaljenje bez
granulomima i značajne
fibroze u debelom crevu
Hipoteza o nastanku inflamatornih bolesti creva
Ulcerozni kolitis
• Konsenzus hipoteza:
Genetska predispozicija osobe
+
egzogeni faktori
+
faktori domaćina
↓
disregulacija imunske funkcije mukoze
(modifikovana specifičnim faktorima spoljašnje sredine)
Ulcerozni kolitis
• Makroskopske odlike:
- srednja inflamacija
- srednje teška bolest
- dugo trajanje bolesti
- fulminantna bolest