Transcript 2._ICHS
Farmakoterapia ischemickej choroby srdca Ischemická choroba srdca Príčiny vzniku objasnené ICHS nie sú celkovo Neexistuje uspokojivá kauzálna liečba, odstraňujeme len symptómy a liečime komplikácie ICHS Je stav/ochorenie, pri ktorom požiadavky myokardu presiahnu možnosti jeho zásobovania okysličenou krvou. Na vzniku tohto nepomeru sa podieľa široké spektrum patofyziologických mechanizmov a príčin: -kardiálne: koronárne, extrakoronárne -extrakardiálne Poruchy prekrvenia sa môžu vyvíjať pomaly a postupne (chronická) alebo môžu vznikať náhle (akútna) forma až IM. Zmeny spôsobené ischémiou môžu byť prechodné alebo trvalé s ireparabilným poškodením myokardu. Stavy bývajú prepojené, bez ostrých hraníc a ICHS treba chápať dynamicky a individuálne. Angina pectoris • Angiózna bolesť je prejavom ICHS • Nie každá ischémia je sprevádzaná bolesťou – nemá ischémia (prejav len na EKG – depresia ST segmentu) Patologicko-anatomický podklad Koronárna ateroskleróza Orgánové poškodenia – embólia, vaskulitída Funkčné poškodenie – spazmy, poruchy relaxácie arteriol Rizikové faktory - Hyperlipoproteinémia Hypertenzia Diabetes mellitus Fajčenie Obezita Rodinná dispozícia Mužské pohlavie Vek OVPLYVNITEĽNÉ NEOVPLYVNITEĽNÉ Možné miesta recidivujúcich bolestí pri angina pectoris ICHS Chronické stavy: Stabilná angina pectoris (Chronické zlyhávanie srdca) Akútne koronárne syndrómy (AKS): Nestabilná angina pectoris AIM bez elevácie ST segmentu AIM s eleváciou ST segmentu Náhla srdcová smrť AKS bez elevácie ST (NSTEMI) (STEMI) Typy AP • Stabilná – výskyt ťažkostí za štandartných situácií a ich frekvencia, intenzita a trvanie sa nemenia, ustupuje po nitrátoch • Nestabilná – stav, ak sa bez zjavnej príčiny zhoršila už existujúca angína, alebo stav pri vzniku novej angíny pri relatívne nízkej záťaži, či v pokoji. Táto forma sa často spája s fisúrou alebo ruptúrou aterosklerotického plaku a následným vznikom koronárneho trombu. • Prinzmetalova (variantná, vazospastická) – príčinou je spazmus, elevácia ST segmentu na EKG • Kardiálny syndróm X – syndróm, v ktorom sa angína pektoris spája s objektívnym dôkazom ischémie myokardu , pri neprítomnosti zjavnej koronárnej aterosklerózy alebo inej organickej choroby epikardiálnych koronárnych artérií. Môže byť však prítomná choroba malých ciev. Nefarmakologický prístup Zmeny životného štýlu (nikotín, alkohol, strava – zníženie podielu lipidov, pohyb) Psychosociálne faktory (stres, psychická pohoda) Primárna prevencia Aktívne monitorovanie a vyhľadávanie osôb s rizikovými faktormi s cieľom zabrániť vzniku aterosklerózy primárna prevencia – hormonálna substitučná terapia (postmenopauzálne ženy) Women´s Health Iitiative Study dokázali, že u žien v prvom roku užívania HST významne stúpa riziko vzniku koronárnej príhody Primárna prevencia - malé dávky kyseliny acetylsalicylovej muži – podľa klin.štúdií užívanie aspirínu neznížilo mortlitu, znížila výskyt IM, zvýšilo sa mozgové krvácanie (US Physician´s Health Study) ženy ešte nejasnejšie – prospektívna štúdia 1991 ukázala, že sa znížil výskyt prvého IM, ale neznížila sa ani celková, ani kardiovaskulárna mortalia Sekundárna prevencia Dôslednou farmakologickou intervenciou ovplyvniť všetky rizikové faktory u osôb s klinicky manifestovanou ICHS, u osôb po IM, s cieľom zabrániť alebo aspoň spomaliť progresii choroby Antitrombotiká Antiagreganciá Antikoagulanciá Trombolytiká Antitrombotiká Antiagreganciá (inh. trombocyty) Antikoagulanciá Trombolytiká (inh. koagulačné faktory) (rozpustia zrazeninu) Antiagreganciá – sekundárna prevencia Antiagregačná terapia znižuje u chorých s AP riziko komplikácií (IM, náhla smrť srdca) o 23 %. Antiagreganciá delené podľa MÚ 1. Inhibícia tvorby TXA A2 prostaglandínovou cestou – inhibícia COX-1 (KAS) 2. Inhibícia tvorby TXA A2 zvýšením hladiny cAMP v tvorbocyte – inhibícia fosfodiesterázy (dipyridamol) – stimulácia adenylátcyklázy (prostacyklín) 3. Inhibícia tvorby fibrinogénových mostíkov medzi trombocytmi - inhibícia receptora pre ADP v membráne trombocytu (tienopyridíny (tiklopidín, klopidogrel, prasugrel), tikagrelor) - inhibícia receptora pre fibrinogén v membráne trombocytu – glykoproteínu IIb/IIIa (fibány (tirofiban, eptifibatid), abciximab) Kyselina acetylsalicylová • Antiaregačný účinok je daný ireverzibilnou blokádou COX-1 (tromboxán A2 chýba) • Optimálna dávka je medzi 1 mg/1kg denne (pozor!75-325mg; v SR- 100mg) • IND.- manifestná ICHS, AP, nemá ischémia • KI – alergia, vred, krvácanie do GIT • Interakcie – napr. warfarín, ibuprofen Antagonisty ADP receptora • Tienopyridíny: inhibícia aktivácie doštičiek sprostredkovaná adenozíndifosfátom ireverzibilnou blokádou receptora pre ADP; podávané vo forme prodrug tiklopidín - riziko vzniku leukopénie klopidogrel – dobre tolerované, podľa CAPRIE znižuje výskyt aterotrombotických komplikácii o 9% viac ako KAS prasugrel – účinnejšie liečivo ako klopidogrel • tikagrelor – na rozdiel od tienopyridínov sa nejedná o prodrug a blokáda receptora je reverzibilná; účinnosť cca ako prasugrel, možno ↓ riziko krvácania Dipyridamol • Samostaný sa nedoporučuje z dôvodu nízkeho antiagregačného účinku a zhoršeniu ISCH „steal fenomén“ • Kombinácia dipyridamou s postupným uvoľňovaním 200 mg a 30 mg KAS (Aggrenox) sa používa v neurológii ako prevencia pred NCMP Nitráty MÚ • Nitráty sa menia pôsobením sulfhydrylových skupín glutatiónu na nitrosotiol, z ktorého sa v endoteli uvoľňuje NO (obdoba EDRF) • V systéme venodilatácia, znižujú krvný návrat a klesajú metabické nároky na myokard • Vazodilatácia epikardiálnych vencovitých tepien, otváranie kolaterál • Vo vyšších dávkach nastáva vazodilatácia i v arteriálnej časti s následným poklesom KT, ktorý je kompenzovaný reflexnou tachykardiou Tolerancia na nitráty • Udržiavanie vysokých plazmatických hladín nitrátov vedie k poklesu ich antianginóznej účinnosti • Príčinou je vyčerpanie voľných sulfhydrylových skupín v cievnej stene • Tolerancii predchádzame vynechaním jednej dávky (10-12 hodín bez nitrátov) Nitráty - EBM Znižujú intenzitu a aj frekvenciu záchvatov, ale podľa EBM neovplyvňujú morbiditu a mortalitu Stabilizovaná ICHS 1. Zlepšujeme prognózu prevenciou vzniku IM a kardiovaskulárnej smrti 2. Odstraňujeme a zmenšujeme potiaže chorého Nitroglycerín • Rôzne aplikačné formy • Pri sublinguálnom podaní bolesť ustupuje za 1-5 minút • Pi perorálnom podaní nastupuje účinok za 20-40 minút a trvá 2-6 hodín • Používaný hlavne pri akútnych záchvatoch • NÚ: bolesti hlavy, začervenanie tváre, palpitácie, ortostatické poruchy História nitroglycerínu • AP bola prvý krát popísaná v druhej polovici 18.st. Wiliamom Heberdenom a liečená nitroglycerínom v roku 1879. • Alfred Bernhard Nobel - švédsky chemik, inžinier. • Svojím závetom založil v súčasnosti najprestížnejšie ocenenie v oblasti fyziky, chémie, literatúry, fyziológie, medicíny a mierotvorby (Nobelovu cena). • Vynašiel v roku 1867 dynamit (pôvodné zloženie 75 % nitroglycerín, 24,5 % infuzóriová hlinka a 0,5 % sóda). • Keď Nobel trpel kardiologickými problémami, predpísal mu jeho lekár nitroglycerin. Nobel ho odmietol užívať. V dopise Nobel napísal: Je iróniou, že mám teraz od lekára predpísaný k jedlu nitroglycerín. Izosorbiddinitrát, Izosorbidmononitrát • Pri prevencii anginy pectoris • KI: akútne zlyhanie krvného obehu, kardiogénny šok, systolický tlak pod 90 mmHg, užívanie sildenafilu, tadalafilu, verdenafilu Blokátory vápnikových kanálov (BVK) • Rôzne chemické štruktúry, s rôznymi hemodynamickými a klinickými účinkami • Podľa chemickej štruktúry delíme na: - dihydropyridínové (amlodipín, felodipín, lacidipín, nifedipín s predĺženým uvoľňovaním, isradipín) - fenylalkylaminové (verapamil) - benzotiazepínové (diltiazem) BVK - MÚ Blokujú vstup vápnika do bunky cez pomalé kanály L-typ, znižujú jeho intracelulárnu koncentráciu, čo vedie k relaxácii hladkej svaloviny v cievnej stene Verapamil a diltiazem prevodový systém srdca majú vplyv na Antianginózny účinok BVK Priama dilatácia koronárnych tepien, môžu spôsobiť „steal fenomén“ Systémová arteriálna dilatácia s následným znížením periférnej cievnej rezistencie Verapamil ˃ diltiazem vplyv na prevodový systém srdca Selektivita BVK Nifedipín (dihydropyridínový BVK) • Najstarší BVK • Ak sa dnes podáva, tak len v retardovanej forme! • Inak sa vyskytuje rýchla vazodilatácia s následnou reflexnou aktiváciou sympatiku – tachykardia • 2. a 3. generácia DHP sú oveľa výhodnejšie výhodnejšie dihydropyridínové BVK • Amlodipín – 1xdenne 5-10 mg, dá sa kombinovať s BB • Felodipín - 1xdenne 5-10 mg (Plendil) • Isradipín – 2xdenne 2,5 mg (Lomir) • Lacidipín – 4-8 mg denne (Lacipil) • Nitrendipín – 1xdenne 10-40 mg Verapamil (non-dihydropyridínový BVK) • Jediný z fenylalkylamínov v praxi • Aplikuje sa u pacientov, ktorí nesmú užívať BB • KI – kombinácia s BB AV bloky II., III. Stupňa Znižuje renálne vylučovanie digoxínu Diltiazem (non-dihydropyridínový BVK) • Vhodný na monoterapiu • KI kmbinácia s BB, AV blok • Retardovaná forma 2xdenne (BLOCALCIN) Beta blokátory (BB) • Znižujú spotrebu kyslíka • Zvyšujú fibrilačný prah • Antiarytmický efekt • Ukončenie liečby nesmie byť náhle kontraindikácie BB • Predsieňové bradykardie • Bradykardia pod 50 za min • ICHS dolných kočatín - zhoršujú klaudikáciu BB • Pokúšame sa vybrať kardioselektívne liečivá • Význam ISA je zatiaľ otázny – neodporúčajú sa po prekonanom IM BB • • • • • Metipranol – neselektívny Pindolol – neselektívny s ISA Metoprolol – kardioselektívny Atenolol – kardioselektívny Carvedilol – hybridný (alfa1 aj beta) Molsidomín • Pri jeho podávaní nevzniká tolerancia (k jeho účinku narozdiel od organických nitrátov nie sú nutné – SH skupiny) • Jeho metabolit aktivuje guanylylcyklázu a následne zvyšuje cGMP (podobne ako organické nitráty) + v trombocytoch zvyšuje cAMP (antiagregačné účinky) • Nehodí sa na akútny stav AP • Účinný v dlhodobej prevencii Trimetazidín • Inhibítor 3-KAT – tzv. metabolický modulátor • Ovplyvňujú metabolizmus kardiomyocytov • Pri ischémii presunie výrobu ATP od na kyslík náročnejší b-oxidácie mastných kyselín ku glykolýze, ktorá je na spotrebu kyslíku šetrnejší • Nemá žiadne hemodynamické účinky Ivabradín • V SA sinusového uzle blokuje prúd If • Pôsobí predsieňovú bradykardiu Dyslipidémia Je porucha metabolizmu plazmatických bielkovín, Môže mať rôzne manifestácie. Porucha môže mať genetickú alebo dietetickú príčinu, či pridružené ochorenie. Klasifikácia lipidov cieľové hladiny lipidov na základe KV rizika (2005) mmol/l CELKOVÝ CH 5 NON-HDL-CH 4 LDL-CHOLESTEROL Pacienti s vysokým KV rizikom Pacienti s veľmi vysokým KV rizikom 3 2,5 1,8 TRIACYLGLYCEROLY 2 HDL-CH 1 Dnes (r. 2011) – nie je rozhodujúci celkový CH, ale hladina LDL! Hypolipidemiká • endoteliálnu dysfunkciu koronárne cievy sú menej náchylné k vazokonstrikcii = endotelprotektívne + majú antitrombogénny účinok • namiesto termínu „normálne hladiny“ lipidov sa v súčasnosti používa termín „cieľové hladiny“ lipidov, čo lepšie zohľadňuje vedecké poznatky o tom, že riziko aterosklerózy kontinuálne rastie od hodnôt LDL>2,0mmol/l Hypolipidemiká 1. Pôsobiace predovšetkým na cholesterol - statíny – atorvastatín iónomeniče – viažu 6K v tenkom čreve, znižujú príjem CH do pečene a zvyšujú katabolizmus LDL ezetimib – selektívny inhibítor resorbcie CH 2. Pôsobiace na cholesterol a TAG - fibráty – fenofibrát - deriváty kyseliny nikotínovej – znižujú syntézu VLDL v pečeni a tým aj tvorbu LDL Statíny • Inhibujú enzým HMGCoA reduktázu, čím sa znižuje intracelulárna syntéza nového cholesterolu a znižuje sa koncentrácia LDL • pravastatín ≤ lovastatín ≤ flluvastatín ≤ simvastatín ≤ atorvastatín ≤ rosuvastatín Mechanizmus účinku zníženia hladiny lipidov statínmi • Inhibujú HMG – CoA – reduktázu v hepatocytoch čím nastáva útlm syntézy cholesterolu a • následna indukcia tvorby LDL receptorov, zvyšené vychytávynie LDL z krvi •statíny celkovú aj koronárnu mortalitu Statíny NÚ • Myopatia najväčší problém, kontrola CK th CERIVASTATÍNOM 16 – 80x častejšie => deregistrácia vyššie riziko: pri kombinácii statínov s liekmi zvyšujúcimi koncentráciu statínov, alebo samé pôsobia myotoxicky Rhabdomyolýza – 5-10 prípadov / milión liečených • farmaká inhibujíce metabolizmus statínov závislých od cytochrómu CYP3A4, zvyšujú výskyt toxicity statínov, preto je dôležité znižovanie dávok pri kombináciach s týmito farmakami: - ERYTHROMYCÍN, CYKLOSPORÍN, AZOLY • Neuropatia - prejavuje sa senzorickými a senzomotorickými poruchami - asociácia s DM, stúpajúci výskyt diabetikov, hlavne ťažkostí v diferenciálnej diagnóze neuropatie • Syndróm vynechania -náhlym prerušením terapie statínmi vznikne zhoršenie základného ochorenia - dochádza k zvýšeniu patologických hladín lipidov (LDL cholesterolu, TAG) - zvýšený výskyt tromboembolických príhod (AP, IM,) Ezetimib • inhibuje absorpciu CH v kefkovitom leme enterocytov inhibíciou prechodu CH cez cievnu stenu • neinhibuje resorpciu ostatných tukov a v tukoch rozpustných látok, iba selektívne bráni resorpcii CH cez črevnú mukózu • časť E je resorbovaná, glukuronidovaná a podstupuje enterohepatálnú cirkuláciu • I: kombinácia so statínmi u pac. kde monoth. nemožno dosiahnúť cieľových hodnôt = princíp duálnej inhibície Fibráty Viažu sa ako ligand pre PPAR α = receptor alfa aktivovaný peroxisomovým proliferátom => aktivita lipoproteínovej lipázy sa lipolýza TAG a chylomikrónov => katabolizmus NEŽIADUCE ÚČINKY: NAUZEA, HNAČKY, NEVOĽNOSŤ MYOPATIE (ČASTEJŠIE PRI POŠKODENÍ OBLIČIEK) LDL-CH. CELKO VÝ-CH. TAG HDL-CH. FENOFIBRÁT AJ KYS. MOČOVÚ CIPROFIBRÁT FIBRINOGÉN BEZAFIBRÁT ZLEPŠUJE TOLERANCIU GLUKÓZY GEMFIBROZIL FIBRINOGÉN, NAJÚČINNEJŠÍ Z F. Kyselina nikotínová - niacín • Najstaršie hypolipidemikum (od 1950) • Najúčinnejšie HDL-ch + TAG a LDL • MÚ nie je presne známy: inhibuje uvoľňovanie voľných MK z tukového tkaniva a ich transport do pečene + inhibuje lipogenézu de novo => intrahepat. degrad. • NÚ – flash (návaly) – preto málo využívaný, v súčasnosti preto kombinácia s laropiprantom (neovplyvňuje lipidy, ale flush) = fixná k. • Iba v kombinácii so statínmi, keď S samotné nedokážu hladiny CH + keď S kontraindik.!!! Prípad I. 50-60 ročný muž alebo 65-75 ročná žena sa sťažuje na nepríjemný pocit predného hrudníka najčastejšie v oblasti sterna a substernálne, často si pomáha pri opise tejto bolesti tlakom ruky na sternum a zovretím ruky do päste vyjadruje zvieravosť bolestivého pocitu. Bolesť má kolísavú intenzitu, narastá a klesá vo svojej sile a trvá obvykle 1-5 minút. Táto bolesť často vyžaruje do ľavého ramena, niekedy do oboch ramien, hlavne na ulnárnu stranu predlaktí a rúk. Niekedy vzniká v oblasti chrbta, krku, sánky, zubov ale aj v oblasti epigastria. Terapia stabilnej AP- zlepšenie prognózy • Antiagreganciá (hlavne ASA a klopidogrel) • Hypolipidemiká (statíny) • ACE inhibítory • Betablokátory (u pac.s CHZS a po AIM) Terapia stabilnej APterapia/prevencia symptómov •Nitráty (krátko a dlhodobo účinkujúce) •Betablokátory •Blokátory kalciových kanálov •Ostatné (nikorandil - aktivátor draslíkových kanálov, ivabradín inhibítor If prúdu v sinusovom uzle, trimetazidín - ovplyvňuje metabolizmus kardiomyocytov, molsidomín - priami donor NO)