Transcript 生化遗传病（C7

《医学遗传学》网络课程
主讲人：郭奕斌
中山医学院医学遗传学教研室
第七章、生化遗传病
2015/4/8
****《医学遗传学》CAI教学 ****
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二、血友病
为一
X光
片，
示骨
变薄，
踝关
节增
大，
软骨
缺失
示右膝急性关节积血
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引 言：王室病的由来
发展史：
早在二世纪犹太教男孩割礼时就发现致死性
出血性疾病。1793年首次描述本病。1803年正
式确定其遗传方式。
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血友病的种类
1、甲型血友病：凝血因子Ⅷ即抗血友病球蛋白（AHG）缺
乏，为XR；
2、乙型血友病：凝血因子Ⅸ即血浆凝血活酶成分（PTC）
缺乏，为XR；
3、丙型血友病：凝血因子Ⅺ缺乏，为AR；
4、血管性假血友病：vWF因子缺乏，为AD或AR。
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（一）甲型血友病
1、症状：反复自发性或在轻微损伤后出血不止。体表、
体内任何部位均可出血，可以涉及皮肤、粘膜、肌肉
内或器官内，如关节腔出血可致关节积血。实验室检
查可见凝血时间显著延长，血浆抗血友病球蛋白减少
或缺如。在男性中发病率约为1/5000。
2、Ⅷ因子组成：⑴FⅧ:C(AHG)，由X染色体基因控制；
⑵FⅧR:Ag(Ⅷ因子相关抗原)；⑶vWF因子。后两者由
常染色体基因控制。
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3、FⅧ的基因结构
基因定位于Xq 28, 为XR遗传。基因长186 kb, 由
26 个外显子和25 个内含子组成, cDNA 全长约9kb,
编码2351AA,其中N端19AA为引导肽。
4、突变类型：错义、无义、小缺失、小插入、大缺失、
大插入、拼接位点突变、插入伴缺失、复杂重排等。
截至2011-11-13，突变类型已多达2295种 。
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（二）乙型血友病
1、症状：与甲型血友病类似，出血部位为肌肉、关节
和深部组织。
2、基因结构：Xq27，34kb，8个exons，7个 introns,
461AA, 其中N端的46AA为信号肽及前导肽。成熟的凝
血因子Ⅸ由415个氨基酸残基组成。
3、突变类型：已发现574种基因突变，其中点突变524
种，缺失38种，插入9种，缺失伴插入3种。突变与表
型的关系见表2。截至2011-11-17已报道1101种突变。
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三、胶原蛋白病
胶原是有三条相同或不同的原胶原蛋白分子ɑ（ɑ1ɑ2ɑ3）
构成的三螺旋结构。目前发现胶原有3种类型，是不同基
因测产物。I型胶原2条为ɑ1链，1条为ɑ2链，II、III型胶
原都由3条ɑ1链构成。3条ɑ链均以右手超螺旋的结构盘绕
在一起形成原胶原分子，再组合成原纤维，最后黏合成
胶原纤维。
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（一）Marfan综合征
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一个Marfan综合征的系谱
特征：(1)每代都有患者，说明是显性遗传；(2)从I 1，II3，II4，III3的临床
症状可知表现度存在差异，由此推出最可能的遗传方式是AD不规则显性。
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（二）成骨不全病
成骨不全I型
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成骨不全II型
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成骨不全X片
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一例成骨不全病系谱
特征：(1)每代都有患者,说明是显性遗传；(2)从Ⅲ 1，2，5，7
，8是患者推出Ⅱ2，5应为携带者；(3)携带者不患病跟外显率和
表现度有关，故推出最可能的遗传方式还是AD不规则显性。
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第二节、酶蛋白病
酶蛋白病，又称遗传性酶病、先天性代谢缺陷或遗
传性代谢病。它是指由于基因突变导致酶的质或量的
改变，通过所催化的酶促反应的变化所引起的一类疾
病。
基因突变的效应：可表现为酶活性降低、酶活性
正常及酶活性增高。遗传方式以AR多见，AD和XR者少
见。
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镰形细胞贫血症
蛋白病的分类
不稳血红蛋白病
抗凝血 因
子缺乏症
异常血红蛋白病
氧亲和力改变
的血红蛋白病
血红蛋白病
免疫缺陷病
蛋白病
膜蛋白病
血 友 病
受体蛋白病
胶原蛋白病
酶蛋白病
其它蛋白病
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血红蛋白M病
α地贫
地 中 海 贫
血
甲型血友病
乙型血友病
丙型血友病
血管性假血友病
Hart’s水肿胎
HbH 病
标准型α地贫
静止型α地贫
β地贫
重型β地贫
轻型β地贫
中间型β地贫
HbF持续增多症
（如：GSD
，结缔组织等~
等）
脂类代谢异常（如：高雪病） ，金属代谢异常
氨 基 酸 （如：PKU等）
~
， 卟啉代谢异常
嘌呤和嘧啶~
（如：LNS等） ，造 血 组 织 ~
糖代谢 异 常
溶 酶 体 酶 （如：MPS等）
~
，其 它 类 型 ~
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Albinism
LNS
MPS II
MPS I
P K U
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一、酶蛋白病的分类
1、根据代谢成分的不同，可将遗传性代谢病分为：氨基酸
代谢异常（如苯酮尿症、白化病等）、糖代谢异常（如
半乳糖血症、糖原贮积症等）、脂类代谢异常（如神经
鞘脂贮积症等）、嘌呤和嘧啶代谢异常（如痛风、自毁
容貌综合征等）、 金属代谢异常（如肝豆状核变性等）、
卟啉代谢异常（如急性间隙性卟啉病等）。
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2、根据受累的代谢组织不同，可分为：血液和造血组织
代谢异常（如非球形细胞溶血性贫血等）、溶酶体酶
异常（如粘多糖病等）、结缔组织、肌肉、骨骼有关
酶异常（如α抗胰蛋白酶缺乏症等）以及其它类型的
遗传性代谢病。
3、根据代谢环节的不同，分为下列7种：
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酶
EAB
生化反应 A↑〓
EBC
ECD
B↑ 〓 C↑─■─D↓
│
EEF
└─ E↑── F↑
⑴中间产物堆积：如半乳糖血症；
⑵底物堆积：糖原贮积症（GSD）
⑶终产物缺乏：白化病(Albinism)
⑷旁路产物增多：苯丙酮尿症(PKU)
⑸反馈抑制减弱：自毁容貌综合征（LNS）
⑹与维生素辅酶作用受损：胱氨酸尿症
⑺多种酶缺陷：先天性蔗糖不耐受症、枫糖尿症。
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二、有关概念
1、遗传性酶病：是指由于基因突变导致酶蛋白异常,这
种异常通过酶的催化活性的改变间接引起代谢失调而
产生的疾病。
2、分子病：是指由于基因突变导致蛋白质的质和量的异
常,这种异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。
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3、酶病和分子病的区别：前者是基因作用于酶,引起的
效应是间接的,而后者是基因作用于蛋白质,引起的效
应是直接的。
4、基因的剂量效应：杂合基因所产生的酶量往往等于正
常基因纯合子和突变基因纯合子所含酶量的一半,这种
现象即称之。
5、生产过剩病：酶活性过高导致产物过多引起的一类疾
病,称之。
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