Transcript . Rapport d`expert Benzène et hémopathies

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Colloque : les cancers d’origine professionnelle
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Les cancers professionnels
Benzène et hémopathies
Dominique Bordessoule
Faculté de médecine
CHU Limoges
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
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Benzène et Cadre légal
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 Maladie professionnelle

tableau 4 du régime général et 19 du régime agricole
 Valeur limite :

concentration dans l'air d'un composé chimique que peut
respirer une personne pendant un temps déterminé sans
risque d'altération de sa santé,

La valeur est exprimée généralement en volume
― (ppm ou partie par million) ou en poids (mg/m3).
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
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Benzène principes généraux
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
Méthodologie

Relation de causalité entre un carcinogène et un cancer
―
Publication de cas isolés dits cas « princeps » avec une description
précise
•
de la maladie
•
de l’exposition à l’agent suspect
•
de la chronologie
•
d’arguments expérimentaux
―
Publications de cas identiques par des auteurs indépendants
―
Etudes de cohortes
•
―
populations à risque
Etudes épidémiologiques cas-témoins
•
Benzene et hémopathies, Limoges
cohortes de malades
Mars 2012
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Benzène principes généraux
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 Méthodologie
 Critères de Hills
(1989)
― La puissance de l’association en terme de significativité.
― La reproductivité de l’association par différents groupes et
différentes cohortes.
― La spécificité de l’association nécessitant des travaux précis
impliquant chaque variété de maladie avec un toxique.
― La chronologie de l’association.
― La relation avec l’intensité de l’exposition.
― Le rationnel biologique.
― Les évidences expérimentales.
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Mars 2012
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Benzène principes généraux
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 Méthodologie
 Les biais
+++
― L’évaluation du risque professionnel d’hémopathies lié
aux expositions au benzène varie selon:
•
les auteurs,
•
les méthodologies utilisées,
•
le type d’exposition
 taux de benzène, durée de l’exposition
 association avec d’autres solvants
•
Benzene et hémopathies, Limoges
les entités clinico-pathologiques étudiées
Mars 2012
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Benzène principes généraux
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
Méthodologie

Biais
― l’objectivité des auteurs
•
de leur indépendance par rapport aux firmes pétrolières.
 le lien financier avec les firmes industrielles
 les associations de patients
=> observatoires épidémiologiques indépendants et
internationaux
International Agency for Research on Cancer (IARC),
National Cancer Institut (NCI),
Chinese Academy of Preventive Medicine (CAPM)
National Institut of Occupational Safety and Health (NIOSH).
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Mars 2012
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Benzène principes généraux
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 Méthodologie

Biais
Choix de la cohorte des sujets
à surveiller
― dilution de l’échantillon.
=>mélange des sujets
•
•
sujets réellement exposés
sujets de la même firme
mais non ou peu exposés
Cohorte « Pliofilm »
― Méthode calcul
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Mars 2012
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Benzène principes généraux
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 Méthodologie
 Biais
― benzène
•
multiples métabolites
•
multiples produits
 xylène, toluène
 pesticides
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Mars 2012
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Benzène principes généraux
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 Méthodologie
 Biais
― benzène
•
multiples métabolites
•
multiples toxiques
 xylène, toluène
 pesticides
•
multiples expositions
 occupationnelles
 tabagisme, habitat
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Mars 2012
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Benzène principes généraux
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
Méthodologie

Biais
― Hémopathies avec de nombreux sous-types
•
•
•
« leucémie »

LA et hémopathies (MM)

LA, LMC, LLC

LAL, LAM

Variétés FAB des LA
Hémopathies lymphoïdes

MM, LNH, HD, LLC

Lymphomes: LNH +HD
Très faible incidence

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L à tricholeucocytes
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Benzène principes généraux
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
Méthodologie

Biais
― Progrès thérapeutiques inégaux
•
•
•
La variable utilisée:

Le ratio standardisé de mortalité « SMR»

Le ratio standardisé de cas incidents « SIR »
SMR proche de la SIR car peu de guérison

Leucémies aigues du sujet agé

Myélodysplasies

Myélomes
SMR<<<SIR car guérison ou longue survie dans > 50% cas

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Lymphomes: LNH +HD
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Benzène rationnel fondamental
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 Le Benzène

solvant organique
― famille des hydrocarbures aromatiques monocycliques

absorbé par voie digestive et respiratoire

forte lipo-solubilité => dans les tissus riches en graisses.
― le système nerveux central
―

la moelle osseuse
La moelle osseuse sensible à la toxicité du benzène
―
―
forte concentration de tissu graisseux,
myélopéroxydase (MPO) cellules de la lignée granuleuse
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Benzène rationnel fondamental
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
Le Benzène et les enzymes détoxifiants

Myélopéroxydase medullaire

Cytochrome P 450 2E1 dans le foie
― conjugaison avec le glutation
=> benzène dihydrodiol puis en catéchol.
― métabolite à élimination urinaire
=> le trans-trans-muconaldehyde
=> l’acide S.phénylmercapurique.

NAD(P)H :quinone oxydoréductase (NQO1)
=> métabolites finaux les plus toxiques : p-benzoquinones
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Benzene Metabolism
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benzene
cytochrome
CHO
GST /GSH
S-phenyl
mercapturic acid
o
CHO
SG
glutathione
conjugate
t,t-m uconaldehyde
benzene oxide
epoxide
hydrolase
reaction with
macromolecules
COOH
P450
COOH
muconic
acid
OH
nonenzymatic
rearrangement
OH
dihydrodiol
dehydrogenase
OH
OH
O
OH
O
OH
O
P450
O
1,4-benzoquinone
reaction with
macromolecules
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OH
hydroquinone
phenol
sulphate and glucuronide
conjugates
catechol
1,2-benzoquinone
reaction with
macromolecules
Mars 2012
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Benzène rationnel fondamental
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
mécanisme de la toxicité

Toxicité directe sur la moelle osseuse
― Libération de radicaux libres => pancytopénies
― trans,trans-muconaldehyde (MUC)
=> phagocytose excessive => libération de PGE2
=> inhibition de l’hématopoïèse
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Benzène rationnel fondamental
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=>
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Benzène rationnel fondamental
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
mécanisme de la toxicité

Toxicité directe sur la moelle osseuse
radicaux libres / phagocytose / PGE2 => pancytopénies

La transformation maligne
=> un continuum pathologique
- pancytopénies réversibles du benzène sur l’hématopoïèse,
- aplasies irréversibles
- myélodysplasies
- LA

Déficit immunitaire
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Benzène rationnel fondamental
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
Les effets géno-toxiques des métabolites du Benzène sur
― Les animaux
― les progéniteurs (CD34)
― Les cellules endothéliales
― Les lymphocytes périphériques des patients exposés au benzène

Les anomalies cytogénétiques:
―
―
―
―
―
Eastmond et al, 1994,
Rithidech et al 1999,
Fabiani et al 2001,
Chen et al 2004,
Zhang et al 2005
Benzene et hémopathies, Limoges
Whysner et al, 2004
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Benzène effet génotoxique
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
anomalies chromosomique récurrentes:

atteintes du Chromosome 5 et du 7
― les chromosomes 2, 4, 7 (Dean et al, 1985),
― une monosomie 7 (Johansson et al, 1991),
― une trisomie 8 (Zhang et al, 1998 et Smith et al, 1998),
― Une translocation t(8,21)


des translocations avec le 11q23 ( géne MLL)
Ces anomalies chromosomiques

présentes dans les cellules malignes

dans les lymphocytes des sujets exposés sans hémopathies

possiblement transmissibles
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Benzène rationnel fondamental
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 Effet clastogénique de la 1,4-benzoquinone
La 1,4-benzoquinone, métabolite hautement toxique
- propriété de se lier
à la topo-isomérase II,
à l’ADN
à la tubulines,
aux histones,
(Smith et al, 1996, Faiola et al, 2004).
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Inhibiteur de la Topoisomérase II
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etoposide
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Red – anti-tubulin;
Green – anti-vimentin;
Blue -- DNA
Mouse 3T3 fibroblast (normal)
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http://www.img.cas.cz/dbc/gallery.htm
3T3 after vincristine
www.staff.ncl.ac.uk/i.r.hardcastle/ antibiotics.html
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Benzène rationnel fondamental
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 Action de type alkylant
 Anomalies du 5 et du 7:
- délétion de gènes protecteurs
de tumeur
- activation de proto-oncogènes,
- dysrégulation des voies de la
- prolifération,
- différenciation
- apoptose
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Qui est à risque?
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Exposition toxique
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Susceptibilité à la toxicité du benzène
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Benzene
CYP2E1
Benzene oxide
Phenol
CYP2E1
Risque
Hydroquinone
1,4-Benzoquinone
MPO
NQO1 diminué
(2.6)
CYP2E1 élevé
(2.5)
Combinaison
(7.8)
NQO1
TOXICITY
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Mars 2012
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Benzène et hémopathies
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
Pathologie déficitaire de la moelle oseuse


Aplasie ou hypoplasie médullaire
Pathologie proliférative ou maligne


Myéloide
―
Leucémie aiguë
―
Myélodysplasie
―
Leucémie myéloide chronique
Lymphoide
―
Benzene et hémopathies, Limoges
Lymphomes
•
Lymphomes malins non Hodgkinien
•
Hodgkin
―
Myélome
―
Leucémie lymphoide chronique
―
Leucémie à tricho- leucocytes
Mars 2012
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Benzene et aplasie
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
Aplasie médullaire


Apparition progressive
―
Cytopénies réversibles
―
Cytopénies irréversibles
Le diagnostic :

Sur une NFS systématique .

Manifestations cliniques
―
Syndrome anémique
―
Syndrome infectieux
―
Syndrome hémorragique
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Mars 2012
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Benzène et aplasie médullaire
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 Lien de causalité aplasie médullaire – benzene

Démontré par de nombreux rapports cliniques
― IARC 1982, Aksoy 1988, 1989, Young 1994…

Des études de cohorte chez les travailleurs exposés :
― Cohorte Turque : Aksoy 1971 et suivi 1978
― Cohorte Chinoise : Yin 1987 et suivi 1996

Incidence aussi forte que 100/100 000 cas/an pour 100 ppm
― Smith 1996
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Mars 2012
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Benzène et aplasie médullaire
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 Lien de causalité aplasie médullaire – benzene

Récemment, preuves expérimentales par Qu 2002
― Étude de la toxicité du benzène par des bio-marqueurs :
•
Corrélation entre le taux de métabolites urinaires
 Acide S.phénylmercapurique et acide tt-muconique
 BO-albumine
 Anomalies cytogénétiques en FISH sur les lymphocytes
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Mars 2012
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Benzène et aplasie médullaire
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 Lien de causalité aplasie médullaire – benzene

preuves expérimentales par Qu 2004
― Étude de la toxicité du benzène à faible dose avec relation-dose :
•
Cohorte de 250 ouvriers dans la chaussure
•
Étude des mêmes bio-marqueurs avec appariement sur les
témoins (y compris tabac, concentration toluène dans l’air…)
 tx < 1 ppm
:  tous les leucocytes (PN/LyB/NK)
:  plaquettes
p < 0.0001
:  Hb uniquement pour tx > 10 ppm
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Mars 2012
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Benzène et aplasie médullaire
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C
C
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C
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
En conclusion :


lien de causalité direct entre le benzène et aplasies médullaires.
Il est donc recommandé de maintenir cette pathologie dans le
tableau professionnel n°4

de modifier la terminologie obsolète : les « affections hématologiques
acquises, isolées ou associées, de type hypoplasiques, aplasiques »
(anémie ; leuco-neutropénie ; thrombopénie) et de la remplacer par
les « Hypoplasies et aplasies medullaires acquises primitives non
réversibles (anémie; leuco-neutropénie; thrombopénie) »
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
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Benzene et leucémies aigues
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
Définition:


Prolifération clonale maligne
de cellules souches
médullaires indifférenciées.
Diagnostic biologique :

NFS :
― Pancytopénie
― Prolifération blastique

Myélogramme :
― > 20 % de blastes
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
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Lien de causalité leucémie aigue – benzene :
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 Consensus scientifique dès 1982 sur la relation LAbenzène
 Lien de causalité avec effet-dose :
Rinsky 1987, Hayes 1997, Wong 1995
Cum.
Expose
ppm-years
Leukemia
Range
Mean
Person
years
Observe
deaths
Expected
per yr
0-45
11
30482
6
6.16
45-400
151
16320
6
3.84
400-1000
602
4667
3
1.58
>1000
1341
915
6
0.440
Total
132
52584
21
12.1
Pliofilm Data (SWRI p 215)
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
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Lien de causalité leucémie aigue – benzene :
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P(leukemia|cumulative exposure)
0.7
0.6
P * 100
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
500
1000
1500
2000
Cumulative exposure (ppm-years)
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
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Benzene et leucémies aigues
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―
Méta-analyse de Schnatter 2005 :
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
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Benzene et leucémies aigues
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
Lien de causalité leucémie aigue–benzene

Diminution du risque à distance
―
Réactualisation des cohortes anciennes :
Silver 2002
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
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Benzène et leucémie aiguë
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C
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
En conclusion :


Il est donc recommandé :


lien de causalité direct entre le benzène et leucémie aiguë
de maintenir cette pathologie dans le tableau professionnel n°4
Consensus:

Leucémies aiguës myéloblastique et lympoblastique (sous
réserve d’une durée d’exposition de 6 mois) à l’exclusion des
leucémies aiguës avec des antécédents d’hémopathie.
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
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Benzène et Myéloysplasie
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
Les myélodysplasies

Lien de causalité avec le benzène :
―
Cohortes fortement exposées :
•
―
Travis 1994, Savitz 1997, Snyder 1994
Effet-dose décrit par :
•
mélangé aux LAM : Wong 1995.
•
individualisé comme SMD :

Guenel 2002, Rinsky 2002, Collins 2004

Yin 1996 :
excès de SMD avec un OR à 4,1, soit :
< 10 ppm :
OR 3,2
10-24 ppm : OR 5,1
> 25 ppm :
OR 7,1
laboratoire d ’hématologie CHU Limogese
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
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Benzène et Myéloysplasie
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C
C
C
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C
C
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
En conclusion :


lien de causalité direct entre le benzène et myélodysplasie
Il est donc recommandé :

de maintenir cette pathologie dans le tableau professionnel n°4

de modifier la terminologie:
―
les « affections dysplasiques »
(anémies ; leuco-neutropénies ; thrombopénies)

―
les « hypercytoses d’origine myélodysplasiques »,
―
par « les syndromes myélodysplasiques ».
=> Proposition retenue: OUI et on ajoute (Anémie réfractaire,
Anémie réfractaire par excès de blastes, Syndrome 5q-,
leucémie myélomonocytaire chronique)
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
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Benzene et leucémie myéloïde chronique
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C
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
méta-analyse Schnatter en 2005
―
Non significatif sur 4/5 études
de cohorte
―
Significatif pour
•
1/5 études de cohorte
•
Études de cohortes nichées
•
Épidémiologie des LMC
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
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Benzène et leucémie myéloïde chronique
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
En conclusion :


Il est donc recommandé :


lien de causalité direct entre le benzène et LMC
de maintenir cette pathologie dans le tableau professionnel n°4
sous forme de syndrome myéloprolifératif
Recommandations aux médecins du travail

d’identifier les syndromes myéloprolifératifs déclarés selon la
classification internationale :
―
maladie de Vaquez, LMC, thrombocytémie essentielle, splénomégalie
myéloïde.
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
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Benzene et Lymphome discuté +++
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Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
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Benzene et Lymphome discuté
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C
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H
 Lien de causalité

Arguments expérimentaux:
―
1980 par les études expérimentales chez les animaux
―
Les études sur les populations lymphocytaires chez les travailleurs
exposés
•
Diminution des lymphocytes B à 5 ppm
•
Pas de diminution à 0,6 ppm
•
•
•
(Bogadi-sare, 2003)
( Tsai SP pour la Shell, 2004)
Étude de la toxicité du benzène par des bio-marqueurs

Corrélation entre le taux de métabolites urinaires

Anomalies cytogénétiques en FISH sur les lymphocytes
(Qu 2002)
Anomalies des lymphocytes à faibles doses 1ppm (Qu L, Sciences, dec 2004)

390 cas (250 travailleurs exposés industries, automobiles….)

Diminution des Lymphocytes totaux ( 0,0014),

Avec une relation dose effet
Rapport de l’INERIS (février 2005)

Benzene et hémopathies, Limoges
« la numération des lymphocytes est utilisé comme un test sensible de
l’hématotoxicité du benzène »
Mars 2012
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Benzène et lymphomes
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
Lien de causalité lymphome – benzene

Récemment, preuves expérimentales+++
― 23 travailleurs chinois (Shangai) exposés au benzène
•
Différentes industries: colles, peintures, pétrochimie, pharmacie
•
Expositions fortes: 50 à 300 ppm
•
Délai de 6 à 22ans ( éviction depuis 2,7ans)
 Lymphocytopenia
 Excés de LGL
 « prolifération clonale ds les lymphocytes T de la MO(14/23 cases)
=> rearrangements clonaux des gene V b TCR,V d et V b + V d
R.D. Irons et al. / Leukemia Research 29 (2005) 1371–1380
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
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Benzene et Lymphome
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 Lien de causalité

Etudes de cohorte de travailleurs exposés
=> un excès de lymphomes
―
Colle:
•
―
Etudes Chinoises NCI/CAPM Hayes et al, 1997, 2001

1972-1987 sur cohorte 74828 travailleurs

58 cas observés vs 13 attendus RR 2,3 (?)

Dose effet cité mais non argumenté
Marins des pétroliers suédois
•
―
Aksoy et al, 1976, et Vianna et al, 1979, Marsh et al, 1985,
(Nilsson et al en 1998)
1971 à 1987: 20 cas observés vs 6 attendus OR 63,3 (1,1-10,6)
Ouvriers de la pétrochimie en Italie
•
•
Benzene et hémopathies, Limoges
(Consonni et al en 1999)
1949-1982: 1583 ouvriers
15 cas observés vs 8,4 attendus SMR 179 (100-255)
Mars 2012
H
C
H
H
Benzene et Lymphome
H
C
C
C
H
C
C
H
 Lien de causalité

Études de cohortes de sujets exposés au benzène
environnemental:
 un excès de lymphomes
― routiers
par Balarajan et al, 1983,
― policiers motorisés Romains
par Forastiere et al, 1994,
― mécaniciens automobiles aux USA
Benzene et hémopathies, Limoges
par Hunting et al, 1995
.
Mars 2012
H
C
H
H
Benzène et lymphomes
H
C
C
C
H
C
C
H

Lien de causalité

Etudes de cohorte de travailleurs exposés
=> Etudes de cohorte => Pas d’excès de lymphomes
― Série anglaise
•
( Sorahan T, OEM, 2005)
1968-2002: étude de la SMR ( certificat de décès)
 68 Cancers de cause indéterminée: SMR 140
 « under-ascertainement of up to 51% »(46/91 entre 68-74)
 Pas d’info sur le niveau d’exposition au benzéne
« qqs heures /semaine »
 Pas d’analyse par période de latence
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
H
C
H
H
Benzène et lymphomes
H
C
C
C
H
C
C
H

Lien de causalité

Etudes de cohorte de travailleurs exposés
=> pas d’ excès de lymphomes
― Etudes des pétroliers Raabe et al en 1998, Wong …
― Série australienne ( Glass DC, Epidemiology, 2003)
•
1981-93: étude cas-contrôle nichée
 4,91(0,01-21,8)

SMR ( certificat de décès)
 Biais inverses:
- travailleurs non exposés ds l’industrie pétrolière
- tagagisme
 Indépendance des auteurs: Australian Institut of Petroleum
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
H
C
H
H
H
Benzène et Lymphome

C
H
― Étude cas témoin à partir de patients:
Étude Daures JP/ Fabbro-Perray
 Exposition au benzène >810jrs
 OR 4,6 ( 1,1-19,2)
 Avec un effet dose de la durée d’exposition
•
Benzene et hémopathies, Limoges
C
C
H
Lien de causalité
•
C
C
Cas contrôle on-going Wong 2005
Mars 2012
H
C
H
H
Benzène et Hodgkin
H
C
C
C
H
C
C
H
 En conclusion :

pas de lien de causalité direct entre le benzène et la
maladie de Hodgkin
 Il est donc recommandé :

de ne pas inscrire cette pathologie dans le tableau
professionnel n°4
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
H
C
H
H
Benzène et Myélome
H
C
C
C
H
C
C
H
 En conclusion :

données conflictuelles sur le lien de causalité direct
 Il est donc recommandé :

D’effectuer des études épidémiologiques sur des suivis de
cohortes de patients menées par des investigateurs
indépendants

Etudes attendues de façon urgente pour trancher.
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
H
C
H
H
Benzène et leucémie Lymphoide chronique
H
C
C
C
H
C
C
H

méta-analyse Schnatter en 2005
― Non significatif
•
Pour les populations soumis à des
expositions
élevées alors que le risque semble
significatif pour des expositions faibles
(Glass et al en 2003 et Guenel et al en
2002)
― Significatif pour
•
Études de cohortes nichées
•
avec une effet dose pour au moins deux
des trois études.
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
H
C
H
H
Benzène et leucémie Lymphoide chronique
H
C
C
C
H
C
C
H
 En conclusion :

lien de causalité direct entre le benzène et LLC, mais niveau de
preuve discuté
 pas de recommandation

Pour inscrire cette pathologie dans le tableau professionnel n°4

Ouvert à la discussion
 Recommandations aux professionnels de santé

D’effectuer des études épidémiologiques prospectives
― sur les cohortes à risque en individualisant les LLC des autres
leucémies
― Sur les cohortes de patients atteints de LLC
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
H
C
H
H
Benzene et leucémie à tricholeucocytes
H
C
C
C
H
C
C
H

Lien de causalité avec le benzène:

Evoqué par:
― Flandrin dès 1987 : sexe ratio masculin 5,1
― Travaux expérimentaux chez la souris
― deux études cas-témoins
•
Oleske 1985, et Staines 1993.

La rareté de cette forme de leucémie

des cohortes de patients.
― Une large étude multicentrique française regroupant 226 cas
masculins et 425 témoins n’a pas retrouvé de relation avec
le benzène:
•
Benzene et hémopathies, Limoges
OR à 0,9 (95%IC : 0,6-1,3) Clavel, 1998.
Mars 2012
H
C
H
H
H
Benzene et leucémie à tricholeucocytes
Benzene et hémopathies, Limoges
C
C
C
H
C
C
H
Mars 2012
H
C
H
H
Benzène et leucémie à tricholeucocytes
H
C
C
C
H
C
C
H
 En conclusion :

pas de lien de causalité direct entre le benzène et la
leucémie à tricholeucocytes
 Il est donc recommandé :

de ne pas inscrire cette pathologie dans le tableau
professionnel n°4
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
H
C
H
H
Benzène et hémopathies: CONCLUSION
H
C
C
C
H
C
C
H

Indiscutable relation de toxicité et de leucémogénèse


Déclarer les cas suspects


Législation: « Sont considérés comme exposés au benzène les postes de
travail où la concentration moyenne dans l'air des vapeurs excède 1 ppm (3,2
mg/m3) »
variétés précises d’hémopathies et faire une analyse +++
Poursuivre les études épidémiologiques indépendantes:

Méthodologie

pour des doses expositions plus faibles de benzène

Les hémopathies lymphoides
Benzene et hémopathies, Limoges
rigoureuse
Mars 2012
H
C
H
H
H
C
C
C
H
C
C
H
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
H
C
H
H
H
C
C
C
H
C
C
H
Image from Matthew J. Dowd
Department of Medicinal ChemistryVirginia Commonwealth University
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
H
C
H
H
H
C
C
C
H
C
C
H
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
H
C
H
H
H
C
C
C
H
C
C
H
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
H
C
H
H
H
C
C
C
H
C
C
H
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
H
C
H
H
H
C
C
C
H
C
C
H
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
H
C
H
H
H
C
C
C
H
C
C
H
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
H
C
H
H
H
C
C
C
H
C
C
H
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
H
C
H
H
H
C
C
C
H
C
C
H
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
H
C
H
H
H
C
C
C
H
C
C
H
Benzene et hémopathies, Limoges
From: Qu et al 2003. HEI Research Report Number 115
Mars 2012
H
C
H
H
SURVEILLANCE DES SALARIÉS EXPOSÉS
H
C
C
C
H
C
C
H
 Benzène sanguin : peu d’intérêt. Apprécie l’intensité de
l’exposition des jours précédents.
 t, t MA urinaire : bon indicateur d’exposition.
 Phénols urinaires : pour exposition importante.
 S-PMA : pour exposition  à 1 ppm.
 VME = 1 ppm (3,25 mg/m3).
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
H
C
H
H
Toxicology Data Set
H
C
C
C
H
C
C
H
Mice
with
tumors
Mouse
dose
50
0
0
50
4
14
50
50
20
37
1.0
0.8
P(cancer)
Number
of mice
0.6
0.4
0.2
27
0
0
59
25
50
75 100
Dose (mg/kg/day)
Crump and Allen 1984
Benzene et hémopathies, Limoges
Mars 2012
H
C
H